艾滋病肺部機會性感染

曾靜 劉雪梅 畫偉 郭彩萍 金榮華 張玉林

[摘要] 肺是艾滋病（AIDS）相關機會性感染（OI）常見部位，有很高的發病率和死亡率。AIDS肺部OI的病原譜廣泛，包括細菌、分枝桿菌、真菌、病毒及寄生蟲等，但最常見的還是細菌、分枝桿菌和真菌。其臨床表現及診治方面都存在一定的特點。本文對AIDS肺部OI相關特征進行綜述，希望對讀者有益。

[關鍵詞] 人免疫缺陷病毒；艾滋病；機會性感染；細菌性肺炎；肺結核；肺孢子菌肺炎

[中圖分類號] R512.91 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）02（a）-0031-04

Pulmonary opportunistic infection in AIDS

ZENG Jing LIU Xuemei HUA Wei GUO Caiping JIN Ronghua

Department of Infectious Diseases， Beijing Youan Hospital， Capital Medical University， Beijing 100069， China

[Abstract] Pulmonary is a common target organ of opportunistic infection （OI） in acquired immune deficiency syndrome （AIDS）， with a high incidence and mortality. The pathogenic spectrum of the pulmonary OI in AIDS is widespread， including bacteria， mycobacteria， fungi， viruses and parasites， and bacterial fungi， but the most common bacteria are bacterial， mycobacteria and fungi. There are certain characteristics in the clinical manifestation and the diagnosis and treatment. In this paper， the related characteristics of pulmonary OI in AIDS a reviewed， and hope is beneficial to the reader.

[Key words] HIV； Acquired immune deficiency syndrome； Opportunistic infection； Bacterial pneumonia； Pulmonary tuberculosis； Pneumocystis pneumonia

人免疫缺陷病毒（HIV）進入人體后攻擊以CD4細胞為代表的免疫細胞，造成免疫缺陷，極易在艾滋病（AIDS）期發生各種機會性感染（opportunistic infection，OI），其中肺是最常見感染部位。對于許多未曾聯合抗反轉錄病毒治療（combined antiretroviral therapy，cART）以及初診為HIV感染者來說，肺部感染作為首發癥狀非常常見，且病情較重，易于漏診誤診，需要引起臨床醫生足夠重視。本文系統闡述常見AIDS相關肺部OI的臨床學特征。

1 常見病原體及流行病學

肺孢子菌肺炎（PCP）、肺結核和復發性細菌性肺炎（12個月內至少發生2次）是美國10種常見AIDS定義性疾病中的3種[1]。PCP發生率隨cART明顯下降，但PCP卻作為HIV感染者首發疾病非常常見，且死亡率較高。PCP和結核病是西歐地區最常見的2種AIDS指示病，結核病是中東歐最常見的AIDS指示病。結核桿菌（TB）已明確成為中低收入國家人群的最主要病原體[2]。我國HIV感染者常見的是細菌性肺炎、肺結核、PCP。

2 肺炎評估與診斷

同非HIV感染者一樣，X線肺部浸潤影是診斷肺炎必要條件。通常以急性、亞急性起病，可有咳嗽、咳痰、胸痛等呼吸系統癥狀，以及畏寒、發熱、出汗、消瘦、乏力等全身感染毒性癥狀。上述癥狀輕重和有無一方面取決于不同病原體感染，另一方面取決于感染部位、病灶特征及機體免疫狀況。由于多數患者臨床癥狀不典型，詳細和可信的病史采集對疾病診斷幫助很大，但在實際操作中往往失真。體格檢查陽性結果對于不同病原體感染以及不同個體差異很大。常規和必要的實驗室檢查對于感染的定性、機體一般狀況、機體免疫力判斷、病情評估以及病原學診斷非常重要。與其他能夠導致肺部浸潤影和/或相關臨床表現疾病相鑒別是其診斷不可忽缺的重要環節。

3 不同病原體肺部感染的臨床特征

3.1 細菌性肺炎

AIDS人群中細菌性肺炎發病率高于非AIDS人群，常反復發作，也可能是HIV隱性感染首發表現。因此，對所有細菌性肺炎患者都要考慮是否感染HIV，尤其是無肺炎高危因素或反復發作者。同非HIV感染者一樣，HIV感染人群常見病原體為肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌[3]，非典型病原體肺炎相對少見，但銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌肺炎常見。其中銅綠假單胞菌肺炎高危因素包括：CD4細胞計數較低、結構性肺病、中性粒細胞減少、使用糖皮質激素和嚴重營養不良等；而金黃色葡萄球菌肺炎高危因素包括：流感病毒感染、靜脈吸毒等。

無論CD4細胞計數多少，HIV感染者都可發生細菌性肺炎。隨著CD4細胞計數下降其發病率會增加[3]，菌血癥和敗血癥也會隨之增加，尤其是肺炎鏈球菌肺炎。其臨床表現與非HIV感染者相似，通常急性起病，可表現為發熱、寒戰、胸痛、咳嗽、咳痰及呼吸困難。實驗室檢查常有明顯的白細胞計數升高，以及中性粒細胞比例升高。影像學檢查與非HIV感染者相似，多為單側、局灶性、節段性肺葉實變，偶伴胸腔積液。部分流感嗜血桿菌肺炎可出現雙側間質性或混合間質性肺泡浸潤，這與PCP很難鑒別。可依據社區獲得性肺炎臨床診斷標準進行診斷，盡可能收集樣本行病原學檢查非常重要。

治療原則與非HIV感染者相似，β-內酰胺類和大環內酯類聯合治療。不推薦單獨使用大環內酯類藥物，因為其有增加肺炎鏈球菌耐藥的風險[4]。當患者對青霉素過敏時，可用氟喹諾酮類代替β-內酰胺類，多西環素可替代大環內脂類藥物。氟喹諾酮類藥物有抗分枝桿菌活性，若不除外分枝桿菌感染，單用該藥會增加耐藥風險。肺炎球菌多糖疫苗有一定的預防作用，一般需每5年重復接種。對于CD4細胞計數<200個/μL患者，由于免疫缺陷，疫苗效果會受影響。有效的cART是預防細菌性肺炎反復發生的關鍵[5]。此外，每年流感季節來臨之際，接種疫苗非常必要。戒煙是預防所有呼吸道感染不可或缺的措施[6]。

3.2 肺結核與非結核分枝桿菌感染

據估計，世界上約有1/3人口感染了TB。與非HIV感染者相比，HIV感染者潛伏TB感染的活化風險更大[7]。無論CD4細胞計數多少，都可發生肺結核，且計數越低其發生率越高，肺外或播散性TB感染發生率也明顯增加。HIV感染者中CD4細胞計數>350～400個/μL的肺結核臨床表現與非HIV感染者類似，通常病灶局限于肺部。典型癥狀包括：發熱、盜汗、咳嗽（通常持續3周以上）、厭食、消瘦[8]。胸部檢查可有肺實變體征，偶伴胸腔積液。典型影像學表現包括：單側或雙側肺上葉纖維結節樣浸潤伴或不伴空洞。CD4細胞計數<200個/μL的HIV感染者可有肺外受累表現，可出現實驗室檢查異常，如：肝功異常、貧血、白細胞、血小板減少等。影像學通常為中下肺葉浸潤陰影或粟粒樣彌漫分布，但有時可表現正常。在晚期HIV感染者或AIDS患者中，胸腔內淋巴結腫大較為常見，但病灶空洞較為少見。根據肺結核診斷標準進行診斷，其中痰涂片抗酸染色和痰TB培養對診斷尤為重要[9]。由于HIV感染者具有結核病高風險，建議在TB感染高發地區開展TB潛伏感染篩查及預防用藥。預防用藥一般選擇9個月異煙肼（INH）治療，有時需加用維生素B6，25 mg/d，以減少其對周圍神經的損害[10]。免疫學篩查方法包括：γ-干擾素釋放試驗和結核菌素皮膚試驗[11-12]。

早期、足量、規則、全程是其治療原則，提倡直接觀察治療。初始4聯方案為：異煙肼（INH），利福平（RIF）/利福布丁（RFB），吡嗪酰胺，乙胺丁醇（EMB）。療程為6個月（2HRZE/4HR），前2個月強化期，每日1次，初始4聯療法，之后繼續期應用INH、RIF，每日1次，共治療4個月（或者2H3R3Z3E3/4H3R3，初始4聯療法隔日1次，共治療2個月，之后INH、RIF隔日1次，共治療4個月）。如痰涂片為陽性患者，治療到第2個月末仍為陽性，則應延長1個月的強化期治療之后方案不變，第3個月末增加1次查痰。若第5個月末或療程結束時痰涂片仍為陽性者為初治失敗，要考慮是否耐藥[13]。對cART患者要充分考量利福霉素類、蛋白酶抑制劑及非核苷類逆轉錄酶抑制劑的藥物相互作用[7]。此外，對于尚未cART者抗TB治療同時，根據病情及免疫狀況確定何時開始cART非常關鍵，因為TB相關免疫重建炎性反應綜合征（IRIS）的發生及程度直接關系到治療成敗和患者的預后。原則上有效抗TB治療至少2周以后開始cART，且病情越重及CD4越低，則越需延遲開始時間，同時注意IRIS的監測與處理[7]。

另外，HIV感染者伴嚴重免疫缺陷是感染非結核分枝桿菌的高危因素，其中鳥復合分枝桿菌（MAC）最常見（主要包括鳥分枝桿菌和胞內分枝桿菌兩種）。與結核病不同，MAC一般不會在人與人之間傳播。MAC肺病臨床表現與結核病相似，但癥狀較輕。腹痛、腹瀉等消化系統癥狀發生率較高，但胃腸道內窺鏡檢查多無明確病灶，肺外病變也較為常見。影像學檢查多與肺結核類似，臨床較難鑒別，最終依賴病原學檢查來確診[14]。治療包括：大環內酯類（克拉霉素或阿奇霉素）聯合EMB和/或利福霉素（RIF、RFB）；二線治療方案包括：喹諾酮類（左氧氟沙星和莫西沙星）、阿米卡星、利奈唑胺等，但總體療效不容樂觀。CD4細胞<50個/μL的患者推薦阿奇霉素預防用藥。

3.3 PCP

PCP是AIDS最具特征性的OI之一，約90%發生在CD4細胞計數<200個/μL的人群[5]。通常亞急性起病，持續3～4周，典型臨床表現為發熱、干咳、呼吸困難[15]。胸部查體偶聞及濕啰音。典型影像學表現為雙側對稱磨玻璃影，可見網狀結節影，濃密斑片狀影或云團狀影[5]。病灶往往從肺門周圍起源（蝴蝶影），隨病情加重逐漸累積全肺，少數可出現單側或不對稱性陰影、薄壁囊腫或肺囊腫，但很少有胸腔積液和胸腔內淋巴結腫大。極少數胸片正常，需要通過高分辨率胸部計算機斷層掃描（HRCT）診斷，若HRCT上仍無異常可排除PCP診斷[15]。多數重癥病例出現血清乳酸脫氫酶升高，但無特異性。肺孢子菌無法培養，支氣管肺泡灌洗液病原學檢查是其診斷的金標準[16]。此外，S-腺苷甲硫氨酸水平的降低和β-D-葡聚糖水平的升高有一定的診斷價值[15]。

21 d的標準治療方案可使多數患者癥狀消失，但部分病例需延長療程。甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲基異惡唑（TMP-SMX）是一線治療方案[15]。替代方案包括噴他脒和克林霉素加伯氨喹。輔助糖皮質激素療法用于中至重度PCP[動脈血氧分壓<70 mmHg或肺泡動脈氧分壓差≥35 mmHg的患者（1 mmHg=0.133 kPa）]，治療方案為應用潑尼松第1～5天，40 mg，2次/d；第6～10天，40 mg，一日一次；第11～21天，20 mg，1次/d[17]。同時cART和抗PCP雙重治療患者可能發展為IRIS，甚至呼吸衰竭。對于CD4細胞計數<200個/μL或者有口咽念珠菌感染病史患者應采取一級預防，對有PCP病史患者采取二級預防。1～2個劑量的TMP-SMX是推薦預防藥物[15]，替代方案包括氨苯砜加甲酰四氫葉酸，阿托伐醌和霧化噴他脒加或者不加乙胺嘧啶[16]。

3.4 其他真菌性肺炎

在HIV感染者中，多種真菌可引起肺炎。新型隱球菌感染是引起HIV感染相關性腦膜炎最常見原因，肺炎多發生在CD4細胞計數<50個/μL的人群中[18]。臨床表現為發熱、咳嗽、氣促、胸痛，甚至發生急性呼吸衰竭。體格檢查可聞及濕啰音，偶伴胸腔積液。影像學表現可為間質浸潤影、結節影和薄壁空洞[19]。肺隱球菌病確診依靠標本墨汁染色或培養出病原體。治療上同隱球菌性腦膜炎，推薦兩性霉素B、其脂質體聯合/不聯合氟胞嘧啶作為誘導治療，氟康唑鞏固和維持治療，不推薦一級預防[20-21]。抗HIV和抗隱球菌的雙重治療可引起IRIS。馬爾尼菲青霉菌（PM）是青霉屬中唯一的二倍體真菌，分菌絲和酵母兩種型態，只有后者致病。PM是熱帶地區病，東南亞和我國南方多見。主要表現為持續性發熱，軟疣狀皮膚損害，血培養陽性率高。胸片可出現彌漫性網狀浸潤，局限性肺泡浸潤或空洞病變。除肺部病變，還可出現皮膚損害及肝脾淋巴結腫大等[22]。皮膚活檢或血液、骨髓抽取液中培養出病原體是其診斷的金標準，特征型皮疹也有一定診斷意義。目前一線方案為應用2周的兩性霉素B，每天0.7～1.0 mg/kg或其脂質體5～6 mg/kg，然后10周應用伊曲康唑，400 mg/d，維持治療[23]，之后再繼續應用伊曲康唑，400 mg/d，進行預防治療，直到到CD4>100個/μL。要注意伊曲康唑與抗HIV藥物的相互作用。此外，其他真菌病，如：粗球孢子菌、組織胞漿菌、曲霉菌屬（尤其是煙曲霉）肺部感染在AIDS病例也可見到。上述真菌感染依賴于病原學診斷，治療以兩性霉素B為代表的綜合抗真菌治療為主，要充分考慮抗真菌藥與抗HIV藥物相互作用及可能誘發的IRIS。

3.5 巨細胞病毒（CMV）性肺炎

視網膜炎、食管炎、結腸炎是CMV感染所引起的常見疾病，但肺炎罕見[24]。多數CMV性肺炎見于CD4細胞計數<50個/μL的人群，其臨床表現為發熱、咳嗽、呼吸困難[24]。影像學呈多樣性是其重要特征，包括網狀或磨玻璃樣陰影，肺泡浸潤、結節影和索條影等，有時可見胸腔積液。全血PCR是診斷CMV的敏感指標，通過細胞內病毒包涵體和肺部廣泛特異性病理改變可明確診斷。即使CMV性肺炎罕見，肺部CMV病原學陽性也要慎重診斷。靜脈更昔洛韋或膦甲酸鈉可用于治療CMV性肺炎[17]。不主張進行一級預防，但對CD4細胞<200個/μL的患者應定期檢查眼底，及早發現CMV性視網膜炎[17]。

3.6 寄生蟲性肺炎

弓形體是HIV感染者肺部寄生蟲感染的常見病原體，多感染腦部，肺部受累少見。典型臨床表現為發熱、干咳、呼吸困難[24-25]。影像學檢查通常表現為雙側肺浸潤[24]，也可伴胸腔積液。病原體檢查是其診斷金標準，幾乎所有感染者血清弓形蟲IgG抗體都為陽性，若為陰性，可基本排除感染。磺胺嘧啶加乙胺嘧啶是一線治療藥物，聯合亞葉酸鈣給藥能降低乙胺嘧啶的毒性。克林霉素加乙胺嘧啶和TMP-SMX是主要替選藥物[24]。

4 總結

肺部OI發病率較高，是導致AIDS死亡最常見原因。病原體多樣，多為混合感染，感染部位常為包括肺部以外器官的系統性感染。最為重要的是臨床上許多患者因為肺部感染就診而發現是HIV感染者。這就需要臨床醫生熟悉并重視這類疾病，做到早診斷、早治療且正確治療。緊緊抓住AIDS肺部OI的臨床特征是正確診斷的關鍵。臨床工作中有意識地篩查HIV抗體和CD4細胞計數可及早發現HIV感染相關的肺部OI。對于這類疾病的治療除了針對肺部感染病原體的有效治療外，還要兼顧全身治療，并需要關注機體免疫力以及與IRIS，準確把握抗HIV治療時機。

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（收稿日期：2017-11-02 本文編輯：萬 平）