膿毒性休克患者早期容量復蘇后血漿NT-proBNP水平變化及其意義

李崢，譚小麗，黃武軍，郭利潔，韋武延，符可勝，陸湛，李任文

(廣西醫科大學第十附屬醫院，廣西欽州535000)

B型腦鈉肽(BNP)、氨基末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)是主要由心室肌細胞合成和分泌的神經內分泌激素，被認為是診斷心功能不全及容量負荷的敏感指標[1]。近年來有研究發現BNP在評估膿毒癥嚴重程度及預測病死率中具有獨特的價值[2]。薈萃分析發現BNP可用于預測預后[3]，但把其運用于膿毒性休克患者容量復蘇中的研究極少。脈搏指示連續心排血量(PiCCO)監測技術被認為是血流動力學和容量評估的較為有效手段，但其為有創檢查手段且費用貴，限制了其運用。本研究觀察了膿毒性休克患者早期容量復蘇后血漿NT-proBNP水平變化，并分析其與PiCCO監測的血流動力學指標和疾病嚴重程度的相關性，探討NT-proBNP在感染性休克患者早期容量復蘇中的評估價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇本院2015年1月～2016年10月收治的感染性休克[4]患者73例，男40例、女33例；平均年齡(55.7±17.2)歲；感染部位為軟組織感染15例、重癥肺炎25例、腹腔感染19例、泌尿系感染9例、膽管感染5例。入院時急性生理與慢性健康評分(APACHEⅡ評分)為(26.53±8.74)分。本研究經本院倫理委員會審批，獲得患者及家屬知情同意并簽署同意書。

1.2 容量復蘇方法 留置鎖骨下中心靜脈(雙腔)和股動脈導管，應用德國Pulsion公司生產的第二代PiCCO監護儀(PiCCO2)，對73例患者在PiCCO下給予早期目標指導性治療(EGDT)。

1.3 血漿NT-proBNP、動脈血乳酸(Lac)檢測 分別于復蘇前和復蘇后3、6、24、48 h在床邊采用電化學發光法測定靜脈血漿NT-proBNP和動脈血Lac。乳酸清除率(LCR)=(初始乳酸值-復測乳酸值)/初始乳酸值×100%。

1.4 血流動力學檢測及疾病嚴重程度評價 記錄復蘇前和復蘇后3、6、24、48 h的PiCCO2測得的平均動脈壓(MAP)、心臟指數(CI)、全心舒張末期容積指數(GEDI)、胸腔內血容量指數(ITBI)、血管外肺水指數(EVLW)等血流動力學指標。分別于入院時、復蘇后24、48、72 h進行APACHEⅡ評分評估疾病嚴重程度。

2 結果

2.1 容量復蘇前后血漿NT-proBNP、動脈血Lac水平及血流動力學指標比較 與復蘇前相比，復蘇后3、6、24、48 h血漿NT-proBNP水平升高，動脈血Lac水平下降，MAP、CI、GEDI、ITBI、EVLW均升高(P均<0.01)。其中，復蘇后48 h的MAP、CI高于復蘇后24 h，復蘇后48 h的血漿NT-proBNP水平高于復蘇后3 h(P均<0.01)。詳見表1。

表1 容量復蘇前后血漿NT-proBNP、動脈血Lac水平及血流動力學指標

2.2 容量復蘇前后血漿NT-proBNP水平與血流動力學指標及APACHEⅡ評分的相關性 復蘇后3、6、24、48 h的血漿NT-proBNP水平與MAP、CI、GEDI、LCR呈正相關(P均<0.05)，與Lac呈負相關(P<0.01)；復蘇后24 h的血漿NT-proBNP水平與ITBI呈正相關(P<0.01)；復蘇后48、72 h的血漿NT-proBNP水平與APACHEⅡ評分呈正相關(P<0.01)。詳見表2。

表2 復蘇前后血漿NT-proBNP水平與血流動力學指標及APACHEⅡ評分的相關性系數

3 討論

與其他類型休克的血流動力學變化不同，感染性休克患者由于毛細血管密度下降和未沖盈、毛細血管前括約肌舒張、動-靜脈短路等出現體循環阻力下降、血流分布異常，導致急性有效循環血容量不足甚至循環衰竭，血Lac水平增高、氧代謝障礙。早期積極的容量復蘇可減少器官功能衰竭，但過多液體復蘇有可能影響血液成分，容易出現組織水腫(尤其是肺水腫)、氧合障礙、內環境紊亂、血液稀釋、凝血功能異常等諸多不良反應[5]，現已有學者提出限制性液體復蘇[6，7]。

目前膿毒性休克治療指南主要以中心靜脈壓(CVP)作為評價容量負荷及液體反應性的指標，但以壓力負荷指標來指導容量負荷評估已越來越受到懷疑，因此，尋求精準的監測容量負荷的手段非常重要。曾被視作血流動力學監測金標準的Swan-Ganz導管因其操作難度大而難以在ICU推廣。重癥超聲檢查雖是一種快捷、無創的檢查手段，但亦受操作者技術水平的影響。近年來一種新的血流動力學監測技術PiCCO運用于臨床，PiCCO監測結合早期EGDT可有效指導容量復蘇，縮短感染性休克患者呼吸機支持時間及住ICU時間，有利于減輕膿毒性休克患者的危重度[8]。

在心力衰竭患者中BNP或NT-proBNP與血流動力學指標的相關性已經證實[9]，并寫進心衰指南[10]，但在感染性休克患者中BNP或NT-proBNP與血流動力學指標的相關性仍存在爭議。與BNP相比，NT-proBNP性質更穩定，半衰期更長，血漿濃度高2～10倍[11，12]，并且檢測迅速，可在床邊進行。有研究顯示當心肌細胞受到刺激時，ProBNP分解為BNP和NT-proBNP，BNP具有擴張血管、排鈉和利尿調節血壓的生理作用，同時能夠抑制交感-腎上腺素能系統以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統神經內分泌調節活性，從而提高尿鈉排泄并利尿，參與心血管穩態調節[12，13]。膿毒癥患者存在高排低阻，心臟負荷增加，大量炎癥因子(IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α和內皮素等)釋放，心肌線粒體功能障礙、氧自由基的破壞損傷等，這些可能與血漿NT-proBNP水平增高有關[14～16]。研究[17]顯示膿毒性心肌病與原發急性心功能不全發病導致BNP升高的機理有所不同。

本研究發現膿毒性休克患者血漿NT-proBNP水平普遍高于正常值，且隨著容量復蘇時間進程而升高，24 h后逐步下降，與MAP、CI、GEDI、LCR呈正相關，與Lac呈負相關，與復蘇后24 h的ITBI呈正相關，與復蘇后48 h的APACHEⅡ評分呈正相關，這與Yamanouchi等[18]的研究結果基本一致。因此，如果患者無心功能不全病史，那么早期NT-proBNP、Lac升高不像單純急性心功能不全那樣要限制補液，相反是容量復蘇的指征。對此類患者補液的結果也不像原發性心功能不全會導致心輸出量下降而加重病情，相反心輸出量是增加的。隨著容量復蘇后時間延長，結合Lac下降、LCR升高，證實復蘇有效，但也要注意復蘇后48 h的NT-proBNP與疾病嚴重程度有關，如果NT-proBNP持續升高則提示預后不良，這與Papanikolaou等[2]的研究結果一致。

本組膿毒性休克患者經EGDT治療后MAP、GEDV、ITBV、CI均明顯升高，Lac下降，血漿NT-proBNP、LCR升高，而EVLW變化不明顯。依據Frank -Starling曲線，容量復蘇后循環血容量增加，受靜脈回心血量和室壁順應性增加影響，左心室舒張末期壓增加，而心室容量和壓力負荷增加會導致NT-proBNP過度釋放[13]，反映心臟容量狀態和心功能的血流動力學指標GEDV、ITBV、CI均升高，且不受呼吸運動和心臟功能的影響。ITBV由肺血管容量、EVLW和GEDV組成，GEDV約占ITBV的4/5，因此ITBV、GEDV均可作為獨立的心臟前負荷預測指標。PICCO檢測可通過EVLW判斷患者是否存在肺水腫。本研究中復蘇前和復蘇后3、6 h的EVLW無明顯變化，提示在復蘇早期EVLW不依賴于心臟容量負荷(ITBV和GEDV)增加而增加，也與NT-proBNP無關，可以從容補液，但EVLW在復蘇后24、48 h有所上升，應警惕肺水腫的產生。

綜上所述，膿毒性休克患者早期容量復蘇后血漿NT-proBNP水平升高，且與血流動力學指標(MAP、CI、GEDI)、LCR及疾病嚴重程度有關，血漿NT-proBNP水平可能在早期容量復蘇評估中有一定價值，其升高但Lac下降或LCR升高，血流動力學指標改善，說明容量復蘇有效。

參考文獻：

[1] Yamanouchi S, Kudo D, Endo T, et al. Blood N-terminal proBNP as a potential indicator of Cardiac preload in patients with high volume load[J]. Tohoku J Exp Med, 2010,221(3):175-180.

[2] Papanikolaou J, Makris D, Mpaka M, et al. New insights into the mechanisms involved in B-type natriuretic peptide elevation and its prognostic value in septic patients[J]. Crit Care, 2014,18(3):R94.

[3] Wang F, Wu Y, Tang L, et al. Brain natriuretic peptide for prediction of mortality in patients with sepsis: a systematic review and meta-analysis[J]. Crit Care, 2012,16(3):R74.

[4] Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. The surviving sepsis campaign guidelines committee including the pediatric subgroup．surviving sepsis campaign：international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012[J]. Crit Care Med, 2013,41(2):580-637.

[5] White NJ, Wang X, Bradbury N, et al. Fluid resuscitation of uncontrolled hemorrhage using a hemoglobin-based oxygen carrier: Effect of traumatid brain injury[J]. Shock, 2013,39(2):210-219.

[6] 趙昕,徐凱智,張詠暉.限制性輸液與充分液體復蘇在感染性休克患者中的應用比較[J].中華醫院感染學志,2014,24(2):411-413.

[7] 方曉華.限制性輸液在感染中毒性休克麻醉中應用分析[J].心血管病防治知識:學術版,2013(7):77-79.

[8]譚小麗,李崢,劉麗秀,等.脈搏指示連續心排血量監測在膿毒性休克中的應用[J].中國醫藥導報,2016,13(22):172-175.

[9]葉宥文.心力衰竭患者血漿腦利鈉肽水平與無創血流動力學監測的相關性[J].中國老年學雜志,2011,31(4):578-580.

[10]陳煒.急性心力衰竭的診斷和治療指南解讀:2012年更新版ESC急慢性心力衰竭診斷和治療[J].中華危重病急救醫學,2013,25(11):698-702.

[11] Hall C. Essential biochemistry and physiology of NT-proBNP[J]. Eur J Heart Fail, 2004,6(3):257-260.

[12]Woodard GE, Rosado JA. Recent advances in natriuretic peptide research[J]. J Cell Mol Med, 2007,11(6):1263-1271.

[13] Madamanchi C, Alhosaini h, Sumida A, et al. Obesity and natriuretic peptides, BNP and NT-proBNP: mechanisms and diagnostic implications for heart failure[J]. Int J Cardiol, 2014,176(3):611-617.

[14] 劉健,王洪霞,門昆.血清N末端腦鈉肽前體水平與膿毒癥預后的關系[J].中國危重病急救醫學,2012,24(11):662-664.

[15] Turner KL, Moore LJ, Todd SR, et al. Identification of cardiac dysfunction in sepsis with B-type natriuretic peptide[J]. J Am Coll Surg, 2011,213(1):139-146.

[16] Chiba A, Watanabe-Takano H, Miyazaki T, et al. Cardiomyokines from the heart[DB/OL]. Cell Mol Life Sci, 2017.https://doi.org/10.1007/s00018-017-2723-6.

[17] Papanikolaou J, Makris D, Mpaka M, et al. New insights into the mechanisms involved in B-type natriuretic peptide elevation and its prognostic value in septic patients[J]. Crit Care, 2014,18(3):R94.

[18] Yamanouchi S, Kudo D, Endo T, et al. Blood N-terminal proBNP as a potential indicator of cardiac preload in patients with high volume load[J]. Tohoku J Exp Med, 2010,221(3):175-180.