膀胱漿細(xì)胞樣尿路上皮癌的臨床病理特點(diǎn)

張緒美，張燕，陳敏

(濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東濰坊261041)

系統(tǒng)腫瘤，于1991年由Sahin等[1]首先報(bào)道。該病以出現(xiàn)漿細(xì)胞樣、淋巴細(xì)胞樣細(xì)胞或橫紋肌樣細(xì)胞為特殊的組織學(xué)形態(tài)，WHO泌尿系統(tǒng)腫瘤分類將其列為浸潤(rùn)型尿路上皮癌的一個(gè)獨(dú)特亞型[2]。因PUC病例罕見，組織學(xué)形態(tài)特殊，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)少見報(bào)道，對(duì)此腫瘤的臨床及病理特點(diǎn)認(rèn)識(shí)不夠。充分認(rèn)識(shí)PUC的病理特征，對(duì)確診、治療及預(yù)后評(píng)估至關(guān)重要。現(xiàn)收集4例膀胱PUC患者的資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)膀胱PUC的臨床病理特點(diǎn)進(jìn)行分析和總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 解放軍總醫(yī)院、濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2005～2015年經(jīng)病理檢查確診為膀胱PUC的患者4例，其中男3例、女1例，年齡52～83歲。臨床表現(xiàn)均為肉眼血尿，病程10 d～3年。3例腫瘤位于膀胱側(cè)壁，1例腫瘤位于膀胱三角區(qū)及雙側(cè)輸尿管開口周圍。3例行膀胱全切術(shù)，1例行膀胱部分切除術(shù)。4例均獲得電話隨訪。2例術(shù)后行放化療，因全身多發(fā)性轉(zhuǎn)移于分別于術(shù)后5、6個(gè)月死亡；1例術(shù)后18 d肺部占位活檢，病理檢查示小細(xì)胞肺癌，未行放療及化療，術(shù)后隨訪5個(gè)月死亡，死因不明；1例術(shù)后隨訪20個(gè)月，未行放療及化療，目前均無局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，繼續(xù)追蹤觀察。

1.2 資料收集與分析方法 收集4例患者的病理檢查資料及免疫組化檢查[人表皮生長(zhǎng)因子2(HER-2)、多聚體蛋白聚糖(CD138)、細(xì)胞角蛋白(CK)、白細(xì)胞共同抗原(LCA)、免疫球蛋白G(IgG)]結(jié)果。

2 結(jié)果

3例組織學(xué)形態(tài)基本相同：低倍鏡下黏膜上皮脫失，固有膜和肌層內(nèi)見腫瘤組織浸潤(rùn)；中倍鏡下浸潤(rùn)的腫瘤細(xì)胞黏附性差，呈實(shí)性巢狀、片狀生長(zhǎng)，間質(zhì)疏松；高倍鏡下腫瘤細(xì)胞大小中等、核偏位、胞質(zhì)嗜酸性；常出現(xiàn)不同比例胞質(zhì)空泡的細(xì)胞，核分裂象可見，類似印戒細(xì)胞，伴或不伴細(xì)胞內(nèi)黏液，但無細(xì)胞外黏液出現(xiàn)。另1例鏡下部分表現(xiàn)為肉瘤樣變異型。3例腫瘤組織侵犯膀胱壁全層，1例侵犯深肌層。2例脈管內(nèi)癌栓，3例淋巴結(jié)內(nèi)見轉(zhuǎn)移癌(圖1A)。1例侵犯神經(jīng)(圖1B)，1例侵及左側(cè)精囊腺，1例侵及雙側(cè)精囊腺。病理分期T4期3例，T2期1例。4例免疫組化檢查結(jié)果顯示腫瘤細(xì)胞CK、HER-2、IgG表達(dá)均為陽性，LCA表達(dá)均為陰性，3例CD138陽性。

注：A示PUC組織侵犯淋巴結(jié)；B示PUC組織侵犯神經(jīng)。

圖1PUC組織淋巴結(jié)及神經(jīng)侵犯情況

3 討論

泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤是膀胱癌[3]，膀胱癌最常見的組織學(xué)類型是尿路上皮癌。尿路上皮癌具有顯著的向不同方向分化的潛能，經(jīng)典型與特殊形態(tài)尿路上皮癌以不同比例混合存在，某些變異亞型的存在與疾病高侵襲性、進(jìn)展快、臨床預(yù)后差密切相關(guān)[4]。不同的組織學(xué)變異亞型有不同的預(yù)后和(或)治療方法，區(qū)別這些組織學(xué)變異亞型對(duì)于避免誤診和錯(cuò)誤治療至關(guān)重要[5]。

PUC是尿路系統(tǒng)上皮癌中較為罕見的變異類型，與經(jīng)典型尿路上皮癌的菜花樣外觀不同，大體形態(tài)無一致性，可呈乳頭狀、息肉樣、實(shí)性、潰瘍性或彌漫浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。顯微鏡下具有特殊的組織病理形態(tài)，腫瘤內(nèi)常出現(xiàn)不同比例胞質(zhì)空泡的細(xì)胞，類似印戒細(xì)胞，伴或不伴細(xì)胞內(nèi)黏液，但絕無細(xì)胞外黏液的出現(xiàn)。部分腫瘤細(xì)胞以印戒細(xì)胞為特征，以前稱為印戒細(xì)胞癌或黏液亞型，但并無任何外滲的黏液。PUC有時(shí)可與經(jīng)典型尿路上皮癌或其他變異亞型同時(shí)存在，但PUC是最有可能單獨(dú)存在的一種亞型[2,6,7]。本文報(bào)道的4例膀胱PUC鏡下組織學(xué)形態(tài)與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

免疫組化方面，本組4例膀胱PUC腫瘤細(xì)胞中CK、HER-2、IgG表達(dá)均為陽性，LCA表達(dá)均為陰性，3例CD138表達(dá)陽性。文獻(xiàn)[8，9]報(bào)道，CD138在PUC中陽性表達(dá)率較高，并且PUC鏡下腫瘤細(xì)胞形態(tài)為漿細(xì)胞樣，很容易誤診為髓外漿細(xì)胞瘤，根據(jù)上皮性標(biāo)志物(CK)、陽性淋巴造血標(biāo)志物(LCA)陰性有助于鑒別。關(guān)于CD138在診斷PUC方面是否具有特異性，有文獻(xiàn)報(bào)道[10]，正常尿路上皮及其他類型的尿路上皮癌中CD138均呈陽性，而CD138在PUC中的表達(dá)陽性率反而低于經(jīng)典型尿路上皮癌及其他變異型，可見CD138并不是PUC的特異性診斷抗體，在診斷過程中需要聯(lián)合其他標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)。另外PUC還需要與原發(fā)于膀胱的低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌(CD56、Syn陽性)、惡性黑色素瘤(S-100陽性)、橫紋肌肉瘤(Desmin、MyoD-1陽性)及來源于胃腸道的轉(zhuǎn)移性印戒細(xì)胞癌進(jìn)行鑒別診斷(GATA-3陰性、CDX-2陽性)[11]。

IgG是免疫球蛋白的一種。近年來文獻(xiàn)報(bào)道，IgG表達(dá)于乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、肺癌等惡性腫瘤細(xì)胞中[12]，在良性腫瘤及正常上皮中則處于低表達(dá)或不表達(dá)的狀態(tài)[13]。IgG功能類似生長(zhǎng)因子，具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抑制凋亡的作用。最新研究[14]顯示，膀胱癌細(xì)胞自分泌免疫球蛋白可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移，其高表達(dá)與惡性生物學(xué)行為和預(yù)后不良有關(guān)，通過小干擾RNA技術(shù)降低膀胱癌細(xì)胞系中IgG蛋白表達(dá)，可顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲能力。IgG有望作為膀胱癌治療的新靶點(diǎn)。本組4例腫瘤組織中IgG表達(dá)均為陽性。

HER-2基因是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要生物學(xué)指標(biāo)，目前HER-2在膀胱癌診斷和治療中的應(yīng)用有限，因?yàn)槠湓诎螂捉?jīng)典型尿路上皮癌中陽性表達(dá)率較低[15]。HER-2基因在PUC中的表達(dá)情況罕見報(bào)道。Kim等[16]發(fā)現(xiàn)HER-2蛋白在6例PUC中高表達(dá)，并通過原位雜交得到進(jìn)一步證實(shí)。在本組PUC中，我們發(fā)現(xiàn)HER-2蛋白均呈陽性表達(dá)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。因相關(guān)病例報(bào)道較少，我們推測(cè)膀胱PUC的高侵襲性生物學(xué)行為可能與其HER-2蛋白陽性表達(dá)有關(guān)，HER-2有望成為膀胱PUC靶向治療的靶點(diǎn)。

以往PUC大多行經(jīng)尿道腫瘤切除或膀胱根治性手術(shù)聯(lián)合或不聯(lián)合化療，但是無論是手術(shù)還是化療，隨訪患者病死率均很高。Hayashi等[17]認(rèn)為全身化療對(duì)PUC有效，他們報(bào)道的1例患者在診斷時(shí)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，行腦轉(zhuǎn)移瘤和膀胱腫瘤切除術(shù)后，輔以3個(gè)周期的化療，患者術(shù)后96個(gè)月仍健在，無復(fù)發(fā)。但是Keck等[18]認(rèn)為全膀胱切除術(shù)加輔助化療對(duì)PUC是無效的。本組4例PUC患者術(shù)后3例短期內(nèi)死亡(隨訪2～6個(gè)月)，1例存活20個(gè)月，可能與早期發(fā)現(xiàn)有關(guān)。

關(guān)于新輔助化療對(duì)PUC的作用報(bào)道較少[19]。Hayashi等[17]報(bào)道了1例T4N0M0的患者，接受3次化療后行膀胱全切術(shù)，達(dá)到病理完全緩解，完全無瘤生存9個(gè)月后死于其他原因。有學(xué)者[20]報(bào)道了1例男性患者，經(jīng)膀胱鏡局部切除腫瘤組織后病理診斷為PUC，后進(jìn)行了4個(gè)周期的吉西他濱加順鉑的新輔助化療，再給予根治性膀胱切除，病理檢查未再查見腫瘤細(xì)胞，達(dá)到完全緩解(pT0)，且患者無瘤存活14個(gè)月，后繼續(xù)隨訪。對(duì)于新輔助化療治療膀胱PUC的效果仍有待于大樣本、長(zhǎng)時(shí)間隨訪的研究進(jìn)一步證實(shí)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Sahin AA, Myhre M, Ro JY, et al. Plasmacytoid transitional cell carcinoma. Report of a case with initial presentation mimicking multiple myeloma[J]. Acta Cytol, 1991,35:277-80.

[2] Humphrey PA, Moch H, Cubilla AL, et al. The 2016 WHO classification of tumours of the urinary system and male genital organs-part B:Prostate and bladder tumours [J]. Eur Urol, 2016, 70(1):106 -119.

[3] 李赟,王新允,李芳,等.3718例泌尿系統(tǒng)腫瘤臨床病理分析[J].山東醫(yī)藥,2009,49(48):79-80.

[4] 魏建國(guó),滕曉東.2016版WHO泌尿系統(tǒng)及男性生殖器官腫瘤分類(膀胱)解讀[J].實(shí)用腫瘤雜志,2016,31(4):331-334.

[5] Tajima S. Rhabdoid variant of urothelial carcinoma of the urinary bladder: a case report with emphasis on immunohistochemical analysis regarding the formation of rhabdoid morphology[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015,8(8):9638-9642.

[6] Jairajpuri ZS, Rana S, Ali MA, et al. Plasmacytoid variant of urothelial carcinoma:Diagnostic challenges and role of immunohistochemistry[J]. Int J Appl Basic Med Res, 2015,5(3):217-219.

[7] Keck B, Ellmann C, Stoehr R, et al. Comparative genomic hybridization shows complex genomic changes of plasmacytoid urothelial carcinoma[J]. Urol Oncol, 2014,32(8):1234-1239.

[8] Patriarca C, Di Pasquale M, Giunta P, et al. CD 138 positive plasmacytoid urothelial carcinom a of the bladder[J]. Int J Surg Pathol, 2008,16(2):215-217.

[9] 石建國(guó),楊靜,楊春雨,等.膀胱漿細(xì)胞樣變異型尿路上皮癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].山東醫(yī)藥,2012,52(46):87-89.

[10] Goto K. CD138 expression is observed in the urothelial epithelium and in various urothelial carcinomas, and cannot be evidence for plasmacytoid urothelial carcinoma[J]. Int J Surg Pathol, 2016,24(7):614-619.

[11] Borhan WM, Cimino-Mathews AM, Montgomery EA, et al. Immunohistochemical differentiationof plasmacytoid urothelia carcinoma from secondarycarcinoma involvement of the bladder[J]. Am J Surg Pathol, 2017,41(11):1570-1575.

[12] Qiu X, Zhu X, Zhang L,et al. Human epithelial cancers secrete immunoglobuling with unidentified specificity to promote growth and survival of tumor cells[J]. Cancer Res, 2003,63(19):6488-6495.

[13] Chen Z, Gu J. Immunoglobulin G expression in carcinomas and cancer cell lines[J]. FASEBJ, 2007,21(11):2931-2938.

[14] Sheng Z, Liu Y, Qin C, et al. Involvement of cancer-derived IgG in the proliferation,migration and invasion of bladder cancer cells[J]. Oncol Lett, 2016,12(6):5113-5121.

[15] Ching CB, Amin MB, Tubbs RR, et al. HER2 gene amplification occurs frequently in the micropapillary variant of urothelial carcinoma: analysis by dual-color in situ hybridization[J]. Mod Pathol, 2011,24(8):1111-1119.

[16] Kim B, Kim G, Song B, et al. HER2 protein overexpression and gene amplification in plasmacytoid urothelial carcinoma of the urinary bladder[J]. Dis Markers, 2016(2016):8463731.

[17] Hayashi T, Tanigawa G, Fujita K, et al. Two cases of plasmacytoid variant of urothelial carcinoma of urinary bladder: systemic chemotherapy might be of benefit[J]. Int J Clin Oncol, 2011,16(6):759-762.

[18] Keck B, Wach S, Kunath F, et al. Nuclear E-cadherin expression is associated with the loss of membranous E-cadherin, plasmacytoid differentiation and reduced overall survival in urothelial carcinoma of the bladder[J]. Ann Surg Oncol, 2013,20(7):2440-2445.

[19] Dayyani F, Czerniak BA, Sircar K, et al. Plasmacytoid urothelial carcinoma, a chemosensitive cancer with poor prognosis, and peritoneal carcinomatosis[J]. J Urol, 2013,189(5):1656-1661.

[20] Gunaratne DA, Krieger LE, Maclean F, et al. Neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine and cisplatin for plasmacytoid urothelial bladder cancer: a case report and review of the literature[J]. Clin Genitourin Cancer, 2016,14(1):e103-105.