利伐沙班的合成研究進展

李 杰，潘辛梅，賴永莉

(1. 四川衛生康復職業學院 藥學系，四川 自貢 643000；2. 陸軍軍醫大學第一附屬醫院 藥學部，重慶 400038)

利伐沙班(拜瑞妥，Rivaroxaban)，化學名5-氯-N- ( { ( 5S) -2-氧代-3-[4-( 3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基) -2-噻吩羧酰胺，是由德國拜耳公司和美國強生公司共同研制開發的一種新型口服抗凝血藥物，屬于Xa因子競爭性抑制劑類[1]。該藥于2008年首次在加拿大和歐盟上市銷售，次年進入中國市場，并在2011年7月正式被FDA批準用于患者膝和髖關節置換術后靜脈血栓栓塞癥的預防[2-3]。其主要作用機制為通過直接抑制Xa因子，中斷凝血瀑布內源性及外源性途徑，從而發揮抗凝血作用[4]。該藥具有擇性高，生物利用度好，副作用小和患者使用后出血風險低的優點，一經上市就獲得臨床上廣泛的應用[5]。由于該藥的應用前景較好，因此其合成工藝的生產研究也備受市場的廣泛關注。本文根據合成原料及研制工藝的不同綜述了利伐沙班(化合物1)及其兩個重要中間體4-( 4-氨基苯基) -3-嗎啉酮(2)和4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基) -2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮(3)的合成方法，并對其可能的工業化生產路線進行了總結。

1 4-( 4-氨基苯基) -3-嗎啉酮(2)的合成

4-( 4-氨基苯基) -3-嗎啉酮(2)的合成見圖。

1.1 路線A

以4為原料，首先在碘化亞銅的催化下與2-氨基乙醇反應得到8，接著再與氯乙酰氯反應得到10，然后在氫氧化鈉作用下完成環合得到15，再與硫酸/硝酸反應得到16，最后再經過催化氫化得到目標化合物2[6]。該方法原料易得，實驗條件溫和，但后處理繁瑣，收率較低(32%)，不利于工業化生產。

1.2 路線B

以4為原料，先在硫酸/硝酸條件下進行苯環上硝化反應得到5，然后以碘化亞銅作催化劑，與2-氨基乙醇反應得到9，接著再與氯乙酰氯完成酰化反應得到11，再在氫氧化鈉作用下完成環合得到16，最后用雷尼鎳或H2-Pd/C還原硝基得到目標化合物2[7]。該方法與前述路線A較為類似，雖然將苯環上的硝化反應放在前面進行，簡化了后處理操作，且收率有一定提高(42%)，但該方法重復性不強，先上硝基導致后面成環困難，因此不適合大規模工業化應用。

1.3 路線C

以4為原料制得9，經H2-Pd/C還原硝基后得到6，然后在三乙胺催化下與氯甲酸叔丁酯反應保護氨基得到7，在與氯乙酰氯反應后，在氫氧化鈉作用下得到14，隨后再脫掉叔丁氧羰基得到目標化合物2[8]。該方法反應簡單，條件溫和，具有一定的應用價值。

1.4 路線D

以4為原料制得9，與過量的氯乙酰氯反應后得到12，再經H2-Pd/C還原硝基得到13，最后在氫氧化鈉作用下得到目標化合物2[9]。該方法與前述路線C類似，但減少了氨基保護和脫保護兩步反應，使其更加適合工業化應用。

1.5 路線E

以17為原料，與環氧乙烷反應得到18，再在叔丁醇鉀的作用下與氯乙酸乙酯反應得到15，然后再按照路線B所述方法得到目標化合物2[10]。15也可經17與1,4-二噁烷-2-酮在高溫高壓下直接反應制得[11]，但該操作危險性較大，不建議采用?？偟膩碚f，該路線原料廉價易得，但苯胺毒性較大且遇明火高度可燃，不適宜于工業化應用。

1.6 路線F

以19為原料，在乙腈做溶劑的條件下與嗎啉反應得到20，然后再經高錳酸鉀氧化嗎啉環得到16，最后經催化氫化得到目標化合物2[12-13]。19也可直接在鈉氫和N-甲基吡咯烷酮(NMP)的作用下與3-嗎啉酮反應得到16[14]。但前種方法在進行高錳酸鉀氧化時，所產生的副產物較多，分離純化難度較大，導致收率降低，而后種方法雖然簡化了反應步驟但所用試劑相對較貴且用到了反應活性較高的鈉氫，在工業生產上具有一定的危險性，因此該方法整體上也不適合工業化應用。

1.7 路線G

以21為原料，與5-氯-2,3-二氫-1,4-二氧雜環己二烯或2-( 2-氯乙氧基)乙酰氯反應得到22，然后在碳酸鉀作用下完成環合得到16，最后經催化氫化得到目標化合物2[15-16]。該反應雖然反應步驟較短，但所用試劑價格昂貴，不易制備，尤其是5-氯-2,3-二氫-1,4-二氧雜環己二烯的制備更為復雜，難以大量獲得，因而限制了其工業化應用。

1.8 路線H

以23為原料，在碘化亞銅催化下，以N, N -二甲基己二胺為溶劑，直接與3-嗎啉酮反應得到目標化合物2[17]。該路線是合成化合物2所有路線中最短的一條，但其所用試劑價格昂貴，原料難以獲得，后處理工藝復雜繁瑣，收率不高，限制了其工業化應用。

2 4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基) -2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基〗苯基}嗎啉-3-酮(3)的合成

4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基) -2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮(3)的合成見圖2。

2.1 路線1

2與28在乙醇的作用下反應得到24，然后以4-二甲氨基吡啶(DMAP)做催化劑，與N'N-羰基二咪唑(CDI)反應構建噁唑環得到25，再在氫氧化鈉堿性條件下水解酯鍵得到26，隨后與對甲苯磺酰氯反應得到27，再與鄰苯二甲酰亞胺反應得到31，最后與甲胺反應得到目標化合物3[18-19]。該路線反應步驟繁瑣，試劑應用復雜，雖然每一步收率較高，但總收率偏低，工業化應用前景不大。

圖1 中間體2的合成路線Fig.1 Synthetic methods of compound 2

2.2 路線2

2與29在乙醇的作用下反應得到30，后再經DMAP和CDI作用構建噁唑環得到31，最后與甲胺反應得到目標化合物3[20-24]。該反應雖步驟簡短，但其所用試劑N-環氧丙基鄰苯二甲酰亞胺(29)在工業上制備困難，價格昂貴，因此限制了本方法在工業上的應用。

2.3 路線3

2與(S)-環氧氯丙烷(46)在甲醇的作用下反應得到32，隨后在CDI作用下得到33，再以DMF作溶劑與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽反應得到31，最后再與甲胺反應得到目標化合物3[25]。32也可先與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽反應得到34后再與CDI反應構建噁唑環得到31[25]。該路線反應條件溫和，原料價廉易得，操作簡單，無論是先成環還是后成環都有較高的收率，具有大規模工業化應用價值。

2.4 路線4

2與三光氣反應得到35，隨后在四氫呋喃(THF)溶液中與碘化鎂反應得到化合物36，接著與疊氮化鈉反應后再用氫氣鈀碳還原疊氮基得到目標化合物3[26]。該路線反應步驟簡單，但所用試劑均價格昂貴，疊氮化鈉與三光氣均屬于易爆物品，工業應用危險性較大，因此使本路線僅適用于實驗室合成，而不適合工業化生產。

2.5 路線5

2經酰化反應后得到酰胺化合物37，隨后與38在甲醇鋰或叔丁醇鋰的作用下得到39，最后用鹽酸水解亞胺得到目標化合物3[27-28]。該路線雖然反應步驟簡短，但其所用的醇鋰試劑化學性質十分活潑，易揮發、易燃燒，毒性較大，且反應要求較高，反應條件苛刻，具有一定危險性，不適合工業化應用。

2.6 路線6

2與氯甲酸芐酯(40)反應得到41，在THF作溶劑的條件下與(S)-3-氯-1,2-丙二醇(42)反應得到43，最后再用乙醇作溶劑，與羥胺反應得到目標化合物3[29-32]。該路線步驟較短，但所用試劑同樣存在毒性大，價格昂貴等缺點，也不適合工業化應用。

圖2 中間體3的合成路線Fig.2 Synthetic methods of compound 3

2.7 路線7

2與(S)-2,3-環氧-1-丙醇(44)反應得到45，隨后在二碳酸二叔丁酯與甲醇鈉的作用下得到43，再按上述2.6方法得到目標化合物3[29,33]。該方法反應條件溫和，試劑應用簡單，但后處理較復雜，收率不高，經過工藝優化以后可能有助于工業化應用。

2.8 路線8

46與疊氮化鈉和氯化銨在甲醇溶液中反應得到47，隨后與碳酸鉀溶液反應得到疊氮環氧化合物48，在異丙醇的作用下與2反應得到49，再與CDI反應成環得到50，最后經催化氫化得到目標化合物3[34]。該反應步驟繁瑣，反應過程中也涉及疊氮化合物的應用與處理，操作危險性較大，難以實現大規模生產。

2.9 路線9

36與碘化鈉反應得到碘代化合物51，隨后與烏洛托品反應得到52，最后在酸性條件下水解得到目標化合物3[35]。該反應所用原料須經多步反應制得，價格昂貴，雖然步驟簡短，但增加了生產成本，不適合工業化生產。

2.10 路線10

2-氨基乙醇(53)與丙酸乙酯(54)在鈉氫的作用下得到嗎啉酮(55)，然后在碘化亞銅和1, 2-環己二胺(57)的作用下與溴苯(56)反應得到58，再經N-溴代丁二酰亞胺(NBS)溴代得到59；(S)-環氧氯丙烷(46)與氰酸鈉反應得到60，再與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽在DMF中反應得到61，然后61與59在碘化亞銅和57作用下得到31，最后與甲胺反應得到目標化合物3[36]。該路線試劑應用復雜，反應條件苛刻，步驟較多，收率偏低，需進一步工藝優化以后再考慮是否適合大規模生產。

3 利伐沙班(化合物1)的合成

利伐沙班(化合物1)的合成見圖3。

3.1 方法A

2與(S)-環氧氯丙烷(46)在異丙醇作用下得到63，再與N，N-二異丙基乙胺和氯化芐(66)反應得到67，，隨后與疊氮化鈉反應得到64，再經磷酸和三苯基膦還原疊氮基得到65，與5-氯噻吩-2-甲酰氯(69)反應后得到68，最后用三光氣脫去芐基得到終產物1[37]。該方法反應步驟較多，所用試劑較昂貴且反應危險性較高，特別是氯化芐，與空氣接觸后易形成爆炸性混合物，此外該試劑還具有潛在致癌性和致突變性，毒性較大，因此極大地限制了該方法的工業化應用。

3.2 方法B

2與70在高氯酸鋰的作用下得到71，再經CDI成環得到終產物1[38-40]。該方法所使用的高氯酸鋰價格昂貴，易制爆，屬于管制化學品，且該方法收率不高，因而也難以進行大批量生產。

3.3 方法C

2與氯甲酸甲酯(72)反應得到73，在鈉氫和DMF的作用下與46反應得到74，最后與5-氯噻吩-2-甲酰胺(75)在氯化鋰和叔丁醇鉀的作用下得到終產物1[41]。該方法反應步驟雖短，但其后兩步反應條件較苛刻，后處理難度較大，成本較高，難以實現大規模工業化應用。

3.4 方法D

以乙腈作溶劑，76與氯甲酸乙酯反應得到77，再與5-氯噻吩-2-甲酰氯反應得到78，最后在乙醇和乙腈的作用下得到終產物1[42]。該方法所用原料并非是現有工業原料，是由多步反應制備所得且制備成本較大，使該方法僅限于實驗室研究，不具備工業化價值。

3.5 方法E

69與(R)-3-氨基-1,2-丙二醇鹽酸鹽(79)反應得到80，隨后與溴化氫反應得到81，再與2反應得到82，最后經光氣和CDI成環得到終產物1[31,43-44]。該方法反應條件溫和，所用試劑價廉易得，收率較高，唯一的缺點是用到了毒性劇烈且具有強腐蝕性的光氣，因而限制了其進一步工業化應用。

3.6 方法F

69與3-氨基丙烯(83)在吡啶和THF的作用下反應得到84，隨后在二氯甲烷(DCM)中與間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)反應得到85，再與2反應得到82，最后經3.5所述得到終產物1[45]。該方法除用到光氣以外還用到了另一個高度危險的3-氨基丙烯，其不僅毒性劇烈且極易燃燒，此外所需反應條件也較苛刻，幾乎不具備大規模工業化生產價值。

3.7 方法G

由中間體3與5-氯噻吩-2-甲酰氯(69)直接反應得到終產物1[20-30]。該方法是目前工業化生產的主流方法，其反應條件簡單，收率較高，但要制得中間體3則需多步反應，制備工藝也相當復雜多樣，因此完成此反應的關鍵是要找到制備中間體3的最優方法。

圖3 利伐沙班的合成路線Fig.3 Synthetic methods of Rivaroxaban

4 結語

綜上所述，目前報道的新型口服抗凝血藥利伐沙班的各合成方法均有不足之處，按照1.3或1.4所述制備中間體2，再按2.3所述制備中間體3，最后按3.7所述制備終產物利伐沙班(1)的方法可能具有大規模工業化應用前景。但該路線依然存在反應步驟較多，試劑應用復雜，實驗過程難以控制等問題，因此，該工藝仍然需要進一步改進和優化。

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