烏司他丁聯(lián)合參附注射液治療膿毒癥療效及對(duì)炎性因子的影響

孫寶山 ，曲 穎

（1.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院，遼寧 沈陽 110024； 2.中國人民解放軍沈陽軍區(qū)總醫(yī)院，遼寧 沈陽 110024）

膿毒癥是因嚴(yán)重感染導(dǎo)致機(jī)體過度炎性反應(yīng)的一類危重疾病，多發(fā)生于手術(shù)、外傷、感染后，具有臨床醫(yī)療費(fèi)用高、發(fā)病率高、死亡率高等特點(diǎn)[1]。目前，國際醫(yī)學(xué)組織、危重癥醫(yī)學(xué)工作者均在膿毒癥的早期診斷、治療及發(fā)病機(jī)制方面付出了諸多努力，并向全球倡導(dǎo)“拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)”，然而膿毒癥目前發(fā)病人數(shù)每年仍接近2 000萬[2]，且發(fā)病患者中死亡率高達(dá)50%[3]。尿胰蛋白酶抑制劑為尿液中提取的絲氨酸蛋白酶抑制劑，具有清除氧自由基及炎性因子等作用，可改善機(jī)體免疫功能、腎功能等[4]。參附注射液具有益氣回陽救逆功效，是臨床治療危重癥的常用中成藥[5]。本研究中觀察了尿胰蛋白酶抑制劑烏司他丁聯(lián)合參附注射液治療膿毒癥的臨床療效及對(duì)炎性因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：符合危重病醫(yī)學(xué)會(huì)（SCCM）及歐洲重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會(huì)（ESICM）制訂的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，存在明確的感染、外傷及手術(shù)等相關(guān)病史，可明確感染病灶，體溫高于38.3℃或低于36.0℃；心率增快，呼吸頻率增快，意識(shí)出現(xiàn)改變，伴有血糖增高等應(yīng)激反應(yīng)，急性少尿；實(shí)驗(yàn)室檢查白細(xì)胞總數(shù)超過 12×109/L，或低于 4×109/L，核左移，C反應(yīng)蛋白及血清降鈣素超過正常值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，氧合指數(shù)低于 300 mmHg(1 mmHg＝ 0.133 kPa)，出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)改變患者收縮壓下降，血氧飽和度降低，心排指數(shù)超過3.5 L/min；出現(xiàn)低氧血癥、凝血功能異常、肝功能及腎功能異常、高乳酸血癥等。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施，患者或家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并膿毒癥休克，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定不能行血濾，合并影響本研究治療結(jié)果的其他嚴(yán)重疾病，合并免疫缺陷類疾病或長期服用免疫抑制劑；合并急性心肌梗死或腦血管疾病；合并惡性腫瘤；合并急性傳染性疾病；對(duì)本研究所用藥物過敏。

病例選擇與分組：選擇醫(yī)院2015年10月至2016年12月收治的于重癥監(jiān)護(hù)室(ICU）住院的膿毒癥患者108例。根據(jù)治療方法的不同分為對(duì)照組及觀察組，各54例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝54）

1.2 方法

兩組患者立刻監(jiān)測生命體征，采用可覆蓋廣泛致病菌的高級(jí)抗生素，呼吸機(jī)輔助通氣，液體容量復(fù)蘇，靜脈滴注糖皮質(zhì)激素及血管活性藥物等，糾正水電解質(zhì)紊亂，維持酸堿平衡[7]。采用床旁血濾機(jī)給予連續(xù)性血液凈化治療。兩組患者均將尿胰蛋白酶抑制劑烏司他丁注射液（廣東天普生化醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050505，規(guī)格為每支 1 mL ∶50 000 U）4 mL 加入0.9%氯化鈉注射液46 mL中持續(xù)靜脈泵入，每日1次。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上將參附注射液（華潤三九＜雅安＞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z51020664，規(guī)格為每支10 mL）100 mL加入5%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，每日1次。兩組患者均治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)[7－8]

治療前及治療7 d后，比較兩組患者生命體征變化，血清乳酸（lactate）、平均動(dòng)脈壓（MAP）、急性生理功能和慢性健康狀況（APACHEⅡ）評(píng)分，以及改良的Marshall評(píng)分水平；檢測炎性因子表達(dá)水平，包括C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素 6（IL－6）、白細(xì)胞介素 8（IL －8）、腫瘤壞死因子 －α（TNF－α）水平變化，抽取患者清晨靜脈血離心后送至生化室，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。觀察兩組患者轉(zhuǎn)歸情況，28 d死亡率，死亡患者平均存活天數(shù)，ICU住院天數(shù)。觀察治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況，并及時(shí)對(duì)癥處理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。對(duì)照組發(fā)生腹瀉7例，肝腎功能異常4例，驚厥1例；觀察組發(fā)生腹瀉6例，肝腎功能異常6例，無驚厥。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率（22.22%vs.26.67%）相當(dāng)，差異不顯著（P ＞ 0.05）。

3 討論

膿毒癥是ICU常見的危急重癥，隨著人口老齡化，其發(fā)病率呈逐年增高趨勢[9]。膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體過度炎性反應(yīng)、器官衰竭密切相關(guān)[10]，而其轉(zhuǎn)歸可能與機(jī)體自身免疫抑制，無法對(duì)炎癥進(jìn)行有效控制有關(guān)[11]。國內(nèi)相關(guān)動(dòng)物試驗(yàn)及臨床研究發(fā)現(xiàn)[12]，單純將治療重心放在抗炎治療，應(yīng)用多重強(qiáng)效抗生素，而動(dòng)物模型及膿毒癥患者的死亡率并未出現(xiàn)明顯下降，甚至有所升高，通過尸檢發(fā)現(xiàn)，免疫損害引發(fā)的免疫功能抑制可能是決定疾病轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵因素。由于膿毒癥的發(fā)生機(jī)制極為復(fù)雜，應(yīng)采用綜合、全面、強(qiáng)效的治療手段，因此早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，采用多重心治療方法，從多環(huán)節(jié)入手，才能最大限度地挽救患者生命。

IL－6，IL－8，TNF－α是膿毒癥時(shí)組織及血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的炎性因子[13]。隨著疾病的發(fā)展，內(nèi)皮細(xì)胞受損，炎性因子的過度釋放后將內(nèi)皮細(xì)胞當(dāng)作攻擊的靶細(xì)胞，因此進(jìn)一步導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損害。當(dāng)炎性因子攻擊內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞過度釋放細(xì)胞間黏附分子，可導(dǎo)致血管滲漏，加重凝血功能障礙，由此可出現(xiàn)皮膚花斑，最終出現(xiàn)微循環(huán)障礙等，加重病情而出現(xiàn)分布性休克。因此，炎性細(xì)胞因子的表達(dá)水平可作為治療效果的重要預(yù)測指標(biāo)。

除給予敏感、強(qiáng)效的抗生素外，早期容量復(fù)蘇、采用連續(xù)性靜脈－靜脈血液凈化治療均是治療膿毒癥的有效手段。尿胰蛋白酶抑制劑具有廣泛的抗炎作用，而且其內(nèi)源性來源性質(zhì)，故臨床使用更安全。烏司他丁是臨床常用的尿胰蛋白酶抑制劑，可通過內(nèi)源性凝血途徑穩(wěn)定細(xì)胞溶酶體膜，并抑制細(xì)胞過度釋放溶酶體以幫助清除大量氧自由基及炎性因子，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞；針對(duì)炎性因子導(dǎo)致的血液高凝狀態(tài)，烏司他丁同樣具有良好的效果，可緩解機(jī)體的抗凝抑制，降低繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，抑制纖維蛋白原降解，從而最終改善機(jī)體凝血功能[14]。

表2 兩組患者 lactate，MAP，APACHEⅡ評(píng)分及 Marshall評(píng)分比較（，n＝54）

表2 兩組患者 lactate，MAP，APACHEⅡ評(píng)分及 Marshall評(píng)分比較（，n＝54）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P ＜0.05，表 3 同。

組別lactate（μg/L） MAP（mmHg） APACHE Ⅱ評(píng)分 Marshall（評(píng)分）對(duì)照組觀察組治療前4.92 ± 0.74 4.95 ± 0.90治療后1.89 ± 0.67*1.65 ± 0.61*＃治療前19.36 ± 2.34 19.41 ± 2.51治療后76.60 ± 5.37*79.63 ± 6.09*＃治療前27.08 ± 3.10 27.09 ± 3.03治療后14.11 ± 3.35*11.63 ± 3.22*＃治療前11.34 ± 2.33 11.29 ± 2.51治療后7.34 ± 2.35*6.63 ± 2.36*＃

表3 兩組患者炎性因子水平比較（，n＝54）

表3 兩組患者炎性因子水平比較（，n＝54）

CRP（mg/L） IL －6（pg/mL） IL －8（pg/mL） TNF － α（pg/mL）組別對(duì)照組觀察組治療前95.92 ± 18.78 95.90 ± 8.59治療后69.45 ± 15.65*62.35 ± 14.11*＃治療前119.37 ± 12.11 117.40 ± 12.01治療后72.60 ± 10.47*68.43 ± 9.89*＃治療前67.18 ± 9.10 67.24 ± 9.73治療后48.11 ± 8.35*36.30 ± 9.29*＃治療前212.29 ± 21.58 209.40 ± 22.91治療后89.61 ± 15.53*80.82 ± 19.41*＃

表4 兩組患者28 d死亡率、死亡患者平均存活天數(shù)及ICU住院天數(shù)比較（n＝54）

在中醫(yī)領(lǐng)域，膿毒癥雖無特定病名，但根據(jù)患者臨床表現(xiàn)可歸納為“邪毒熾盛，陽氣虛損”，因此臨床救治需“逆流挽舟”，回陽救逆[15]。參附注射液是臨床治療危急重癥的有效中成藥，其主要成分為人參、附子的有效提取物，兩藥均為中藥中回陽救逆、改善預(yù)后最名貴的中藥。現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，人參含有改善機(jī)體免疫功能的有效成分，附子已被證實(shí)可穩(wěn)定細(xì)胞膜功能，并有效改善機(jī)體凝血功能。參附注射液在急診及危重學(xué)科中應(yīng)用于危急重癥患者，對(duì)于改善預(yù)后效果顯著。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者臨床療效及28 d死亡率雖差異不顯著（P＞0.05），但觀察組患者生命體征改善程度、機(jī)體炎性因子的表達(dá)改善等均較對(duì)照組顯著（P ＜ 0.05）。

綜上所述，烏司他丁聯(lián)合參附注射液治療膿毒癥臨床療效肯定，可改善生命體征，降低 TNF－α，IL－6，CRP，IL－8水平的表達(dá)，延長生存時(shí)間，縮短ICU治療時(shí)間。但本研究尚存在不足之處，如并未對(duì)患者長期預(yù)后、轉(zhuǎn)歸進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，今后的研究可增加觀察內(nèi)容，增加樣本量。

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