雷珠單抗玻璃體腔注射對青光眼患者術后新生血管的影響

劉 喆

（鐵嶺何氏眼科醫院有限公司，遼寧 鐵嶺 112000）

新生血管性青光眼是一種難治性青光眼，常繼發于糖尿病視網膜病變及視網膜中央動靜脈阻塞等疾病，主要表現為房角出現新生血管[1]，患者可見眼壓升高、角膜水腫、屈光間質不清。常規的青光眼治療藥物對上述癥狀的緩解效果不佳，需解決原發疾病的誘因[2]。目前，臨床治療主要是根據疾病進展、分期及患者的具體情況選擇合適的手術治療方案[3]。相關臨床研究證明，單一的手術治療患者獲益有限，圍術期配合藥物干預能使患者更大程度獲益[4]。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在新生血管性青光眼發病及進展中起重要作用，對VEGF合成途徑的阻斷能一定程度地逆轉疾病的進展。雷珠單抗（ranibizumab）是第2代人源化抗VEGF重組鼠單克隆抗體片段，能與所有活性形式的VEGF－A結合，防止其與VEGFR1及VEGFR2結合[5]，抑制血管生成。部分臨床研究指出，對于新生血管性青光眼手術治療患者，在圍術期注射雷珠單抗能減少術后新生血管再生，使患者獲益[6]。本研究中選取了醫院眼科收治的糖尿病眼底病變引發的新生血管性青光眼患者，觀察玻璃體腔注射雷珠單抗對青光眼手術患者術后新生血管的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標準：參考中華醫學會眼科學分會青光眼學組《中國青光眼臨床工作指南》中相關診斷標準[7]。

納入標準：符合新生血管性青光眼診斷標準，由糖尿病眼底病變引發；青光眼Ⅱ期、Ⅲ期；治療前1個月內未使用過治療新生血管性青光眼的藥物；本研究經醫院醫學倫理委員會批準后實施，患者自愿簽署知情同意書。

排除標準：對玻璃體腔注射恐懼，無法參與研究；青光眼晚期；合并嚴重心、腦血管疾病，肝、腎功能衰竭，其他眼科疾病等；玻璃體及前房出血；對雷珠單抗過敏。

病例選擇與分組：選擇醫院2015年1月至2017年1月收治的眼壓不能控制的新生血管性青光眼患者108例，按隨機數字表法分為觀察組與對照組，各54例。觀察組患者中，男28例，女26例；年齡43～65歲，平均（53.16 ± 7.48）歲；平均眼壓（42.81 ± 10.22）mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；視力分布于 LP ～0.2。對照組患者中，男 29例，女 25例；年齡 40～66歲，平均（52.36±5.90）歲；平均眼壓（41.99 ± 12.09）mmHg；視力分布于LP～0.2。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P＜0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均行小梁切除術，于術后2周開始行全視網膜光凝術，分3～4次完成，2次間間隔7 d；術后予抗生素、激素、非甾體眼藥水點眼，根據患者眼壓、前房情況逐次拆除、調整縫線。觀察組在手術治療基礎上加用玻璃體腔注射雷珠單抗。玻璃體注射全過程由操作經驗豐富的眼科醫生施行：術前嚴格消毒，開瞼暴露球結膜進針點，對準眼球中心位置從角膜緣后 3.5～4.0 mm處進針，進針深度6～8 mm，緩慢推注雷珠單抗注射液（商品名諾適得，Novartis Pharms Schweiz AG，進口藥品注冊證號 JS20100025，規格為每支 0.2 mL，10 mg /mL）0.05 mL，注射結束后拔針，棉簽按壓 30 ～60 s；前房穿刺抽取房水約0.1 mL以降低眼壓；操作結束后涂典必殊眼膏，無菌紗布包蓋；術后予抗生素眼藥水點眼7 d。

1.3 觀察指標

觀察手術前及手術后1，6個月時眼壓變化情況，并對比手術前及手術后6個月血清及房水白細胞介素6（IL－6）及 VEGF表達情況。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表1至表3。觀察組患者接受玻璃體腔注射后存在的主要不良反應包括，淺前房8例，予以阿托品散瞳局部加壓包扎處理；前部葡萄膜炎3例，經抗菌藥物治療后緩解。兩組患者均未出現術后眼內大出血、視網膜脫離、眼內炎等嚴重并發癥。

3 討論

根據國際糖尿病聯盟的最新統計，截至2013年，中國糖尿病的患病人數高達9 840萬，居世界首位，預計至2035年將達1.43億[8]。中國現已成為糖尿病發病人口大國，激增的糖尿病患者已成為困擾中國社會與公共衛生的隱患問題[4]。糖尿病視網膜病變（diabeticretinopathy，DR）為糖尿病患者常見的嚴重慢性微血管并發癥[9]。新生血管性青光眼繼發于視網膜中央靜脈阻塞、DR等視網膜缺氧性疾病，可導致不可逆性視力喪失，同時因眼壓升高而眼部異常疼痛，給患者心理與生理帶來嚴重影響[10]。DR的發病機制是多因素的，但主要由慢性高血糖的代謝影響所致，其導致血管改變并隨之發生視網膜損傷和缺血。DR的病理基礎被認為是視網膜毛細血管功能和結構異常，表現為毛細血管周細胞喪失、微血管瘤形成、毛細血管基底膜增厚，進一步發生血－視網膜屏障破壞、毛細血管閉塞、前小動脈及后小靜脈閉鎖、新生血管形成等，并引起視網膜水腫、滲出、出血，甚至神經纖維腫脹、壞死等[11]。發展至青光眼階段，患者虹膜和房角出現新生血管性病變，纖維血管組織的生長導致房水流出受阻，成纖維細胞增生收縮導致房角關閉，房水回流障礙導致眼壓升高，眼部發生劇烈疼痛，視力下降[12－13]。

表 1 兩組患者眼壓比較（，mmHg，n＝54）

表 1 兩組患者眼壓比較（，mmHg，n＝54）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后同時點比較，＃P＜0.05。下表同。

觀察組對照組術前35.21 ± 2.82 34.90 ± 3.33術后1個月18.23 ± 1.62*＃21.34 ± 2.39*術后6個月18.42 ± 1.32*＃22.07 ± 1.75*

表2 兩組患者血清及房水IL－6表達水平比較（，pg/mL，n＝54）

表2 兩組患者血清及房水IL－6表達水平比較（，pg/mL，n＝54）

房水IL－6組別 血清 IL－6觀察組對照組術前278.80 ± 21.49 276.81 ± 21.53術后175.41 ± 10.97*＃245.62 ± 12.08*術前678.73 ± 41.58 672.75 ± 51.41術后465.42 ± 30.77*＃525.69 ± 40.64*

表3 兩組患者血清及房水VEGF表達水平比較（，pg/mL，n＝54）

表3 兩組患者血清及房水VEGF表達水平比較（，pg/mL，n＝54）

血清VEGF 房水VEGF組別觀察組對照組術前99.81 ± 8.29 98.45 ± 10.33術后75.41 ± 10.93*＃85.62 ± 11.03*術前298.72 ± 34.54 291.71 ± 31.32術后215.41 ± 20.73*＃265.39 ± 22.54*

新生血管是影響該類型青光眼發病及發展的重要因素。針對患者疾病情況，最主要的2個措施是糖尿病早期嚴格控制血糖和針對威脅視力的疾病進行光凝。在晚期發展至新生血管性青光眼階段，可以手術治療保存視力、降低眼壓，但療效有限，單一的小梁切除術治療的手術成功率為11.0% ～33.0%[14]。玻璃體內藥物治療是近年來治療糖尿病視網膜病變新的重要方法。雷珠單抗與VEGF有較高的親和力，能抑制血管生成[15]。對于接受復合式小梁切除術的新生血管性青光眼患者，術前注射雷珠單抗能阻止VEGF與受體結合，減少房角血管通透性，減輕炎性反應，使新生血管內皮細胞退化，從而提高手術治療的成功率，使患者獲益[16]。

本研究結果顯示，與對照組比較，觀察組患者術后1，6個月時眼壓控制情況更優。眼壓升高導致的疼痛是嚴重影響患者生存質量的問題，解決上述困擾對于提高患者的生存質量意義重大。觀察組患者血清及房水VEGF及IL－6表達水平更低，證明雷珠單抗能抑制新生血管生成[11]。IL－6是重要的免疫應答及炎性反應的調節因子，患者視網膜的廣泛缺血病變導致紅細胞活性增高，引發IL－6表達升高，而治療后表達降低可能與加用雷珠單抗對眼底新生血管炎性反應的抑制作用有關。VEGF為特異性作用于內皮細胞的血小板源性蛋白，是血管生成過程中重要的調控因子，視網膜新生血管情況下可見VEGF mRNA和蛋白的表達升高。VEGF與青光眼術后血管的新生存在一定相關性，可考慮將其表達變化作為判定療效的指標之一[17]。

綜上所述，小梁切除術前玻璃體腔內注射雷珠單抗是治療新生血管性青光眼的一種有效治療手段，可以穩定、有效地控制眼壓。此外，加用雷珠單抗后能降低前房角新生血管情況，改善遠期預后。

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