重復經顱磁刺激對遺忘型輕度認知障礙的影響

溫秀云　曹雪麗　邱國榮　竇祖林　陳尚杰　

(中山大學附屬第三醫院康復科，廣東　廣州　510630)

1深圳市寶安區人民醫院康復科2蚌埠醫學院第一附屬醫院康復科

輕度認知障礙(MCI)是介于正常老化和癡呆之間的一種臨床狀態，處于這種狀態的個體存在超出其年齡所評價的記憶障礙，但仍能維持功能良好，達不到癡呆的診斷標準，其發病率為20.1%〔1〕。遺忘型輕度認知障礙(aMCI)是MCI最為常見的類型,其認知損害以短期的情景記憶受損為特征，包括詞語性、視覺性情景記憶。aMCI轉化成阿爾茨海默病(AD)的風險最高,每年有10%～17%的aMCI患者將轉化為癡呆，而5～7年的轉化率為50%～70%〔2〕。重復經顱磁刺激(rTMS)被廣泛應用于神經病學、精神病學、康復醫學及認知領域，本研究探討rTMS治療aMCI的有效性和安全性。

1　對象與方法

1.1研究對象受試者均來自2016年8月至2017年12月中山大學附屬第三醫院及深圳市寶安區人民醫院康復科招募志愿者。納入標準：①符合美國神經學會質量標準分會(QSSAAN)正式承認的MCI診斷標準；②以記憶障礙為主(aMCI)，其他認知領域保持相對完整，并有知情者證實，病人記憶障礙的病史≥3個月，右利手；③臨床癡呆評分量表(CDR)記憶評分在0.5分，或總體衰退量表(GDS)2～3級；④無任何精神或神經病史，磁共振成像(mRI)發現除腦萎縮和深部白質少量T2WI高信號(最大直徑<1 cm) 外，無其他異常改變；⑤年齡50～75歲；⑥缺血指數量表(HIS)得分≤4分；⑦漢密爾頓抑郁量表(HAMD)得分≤8分；⑧日常生活能力(ADL)保持正常。排除標準：①診斷為腦梗死或腦出血、腦外傷患者；②文化程度為文盲者；③過去6個月內確定為酒精或藥物依賴者，體內植入或留有金屬物品、安裝電子裝置如心臟起搏器、病情不穩定等不能配合檢查患者；④合并患有嚴重心血管、腦血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病，精神疾病及視聽障礙者；⑤有嚴重幽閉恐懼癥、拒絕簽署知情同意書者。納入的aMCI患者，按照計算機隨機數字法隨機分為治療組(rTMS組)和對照組(rTMS假刺激)。

1.2方法

1.2.1rTMS干預過程(1)實驗設備經顱磁刺激儀：采用CCY-IA 型高性能磁刺激儀，自帶“8”字形線圈(直徑70 mm)，輸出頻率1～100 Hz，線圈表面最大輸出磁場強度為3.5T(武漢依瑞德醫療設備新技術有限公司出品)。(2)操作步驟：①測量運動閾值：在治療前用單脈沖磁刺激測定受試者靜息態運動閾值(RMT)，按常規做法，以右手第一背側骨間肌肉運動閾值為參考。線圈放置在左側半球初級運動皮質進行刺激，運動閾值的確定以能在肌電圖上記錄到50 μV 的運動誘發電位(MEP)的最小刺激強度為準。②rTMS刺激參數設定：刺激部位為左前額葉背外側腦區，頻率10 Hz，刺激時間2 s，間歇期8 s，如此重復20次，共400個脈沖，需時200 s，刺激強度為80%RMT。每周rTMS治療5次，間隔2 d(即除外周六日)，刺激強度80%RMT，共刺激4 w〔3〕。③對照組：儀器設備、刺激參數、刺激部位分別與rTMS干預組相同，但當定位完成后，實施刺激時線圈平面與大腦半球表面垂直，沒有感生電流輸出，不產生刺激。

1.2.2指標觀察(1)評估時點：治療前、治療結束時及治療結束后1個月。(2)觀察指標①療效指標：包括蒙特利爾認知評估量表(MoCA)，從整體上評估患者視空間與執行功能、命名、記憶、注意、語言、抽象、延遲回憶、定向等8個認知域；Rivermead行為記憶能力測驗(RBMT)，發現患者的日常記憶功能受損并監測患者記憶障礙的變化。②不良反應。

本研究共篩選病例79例，納入有效病例45例，實際完成43例，脫落率為2%，其中治療組脫落1例(患者因家中變故無法繼續參加)；對照組刺激脫落1例(患者治療5次后因覺療效不佳而退出治療)。兩組治療前年齡、性別、病程及文化程度MoCA、RBMT量表比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1　兩組患者一般資料比較

1.3統計學方法運用SPSS18.0軟件，計量資料比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。

2　結　果

2.1兩組患者MoCA評分比較rTMS組治療結束時及治療結束后1個月，MoCA評分與治療前比較均明顯升高，且明顯高于對照組(P<0.05)。對照組治療結束時及治療結束后1個月MoCA評分與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2兩組患者RBMT評分比較rTMS組治療結束時及治療結束后1個月RBMT評分與治療前比較明顯升高，且明顯高于與對照組(P<0.05)。對照組治療結束時RBMT評分較治療前升高，差異有統計學意義(P<0.05)，在治療后1個月，RBMT評分與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.3不良反應處理本研究方案實施過程中，共3例患者出現輕微頭痛，均發生在rTMS組，經與患者耐心交流并給予鼓勵后，患者能繼續接受治療。

表2　兩組患者MoCA評分比較分)

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05；下表同

表3　兩組患者RBMT評分比較分)

3　討　論

Klimesch 等〔4〕發現rTMS 頻率在自身腦電背景θ節律(4～8 Hz)以上時，可提高正常受試者的認知能力。盡管目前rTMS刺激參數尚無統一標準，治療參數各異，大量的影像學研究證實背外側前額葉皮質(dlPFC)是實施認知控制的重要腦區之一，而左側dlPFC最重要的功能是記憶編碼和維持注意力〔5，6〕。可知rTMS改善認知的刺激部位多選在左側dlPFC，頻率多為高頻刺激。Manenti等〔7〕采用高頻(20 Hz,90%MT)rTMS治療記憶衰退老年患者，發現刺激患者左側dlPFC較右側dlPFC有優勢。Guse等〔8〕系統評價研究發現高頻rTMS刺激左側dlPFC對aMCI工作記憶及短暫記憶有促進作用，并發現頻率在10～15 Hz、強度為80%～110%MEP、10～15個連續序列之間更能獲得顯著的認知改善效果。本研究發現應用高頻rTMS 刺激aMCI患者的左前額葉背外側后，其認知和記憶功能均明顯提高，與上述相關研究結果基本一致，本研究還發現治療結束后rTMS的作用效果仍可持續一段時間。

1Ferman TJ,Smith GE,Kantarci K,etal.Nonamnestic mild cognitive impairment progresses to dementia with Lewy bodies〔J〕.Neurology,2013;81(23):2032-8.

2Drago V,Babiloni C,Bartres-Faz D,etal.Disease tracking markers for Alzheimer′s disease at the prodromal (MCI) stage〔J〕.J Alzheimers Dis,2011;26(Suppl 3):159-99.

3竇組林.經顱磁利激技術基礎與臨床應用〔M〕.北京：人民衛生出版社，2012；123-4.

4Klimesch W,Sauseng P,Gerloff C.Enhancing cognitive performance with repetitive transcranial magnetic stimulation at human individual alpha frequency〔J〕.Eur J Neurosci,2003;17(5):1129-33.

5Drumond MH,Myczkowski ML,Maia MC,etal.Transcranial magnetic stimulation to address mild cognitive impairment in the elderly:a randomized controlled study〔J〕.Behav Neurol,2015;2015:287843.

6Anderkova L,Rektorova I.Cognitive effects of repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with neurodegenerative diseases - clinician′s perspective〔J〕.J Neurol Sci,2014;339(1-2):15-25.

7Manenti R,Cotelli M,Miniussi C.Successful physiological aging and episodic memory: a brain stimulation study〔J〕.Behav Brain Res,2011;216(1):153-8.

8Guse B,Falkai P,Wobrock T.Cognitive effects of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation: a systematic review〔J〕.J Neural Transm (Vienna),2010;117(1):105-22.