柳氮磺吡啶聯合糖皮質激素對老年潰瘍性結腸炎患者療效、免疫功能、血清炎癥因子及腸黏膜NF-κB、ICAM-1、VCAM-1的影響

吳軍霞　馬阿火

(紹興市人民醫院　浙江大學紹興醫院消化內科，浙江　紹興　312000)

潰瘍性結腸炎(UC)是一種病因復雜、多因素作用、發病機制尚不清楚的慢性非特異性炎性疾病〔1〕。目前學者認為該病有許多細胞因子參與免疫反應，包括生長因子及黏附分子等〔2〕。但UC中的細胞黏附分子調控機制尚不十分清楚〔3〕。UC影響患者身心健康，發生率逐年上升，有惡變性，需積極進行有效治療〔4〕。常規療法包括免疫抑制劑、水楊酸制劑、生物制劑及糖皮質激素等，不同的藥物其效果、安全性也不同。柳氮磺吡啶是治療UC的常用藥物，抗炎、調節免疫作用及療效確切，但安全性較低，不良反應較大〔5〕。糖皮質激素是治療重度UC最常用的藥物之一,可有效控制炎癥、減輕中毒癥狀〔6,7〕，但對兩藥聯用的療效及其機制研究較少。本研究探討柳氮磺吡啶聯合糖皮質激素對老年UC患者療效、免疫功能、血清炎癥因子及腸黏膜核因子(NF)-κB 、細胞間黏附分子(ICAM)-1、血管細胞黏附分子(VCAM)-1的影響。

1　資料與方法

1.1資料來源選擇紹興市人民醫院收治的60例老年UC患者作為研究對象，納入標準：①經腸鏡檢查確診；②無過敏體質；③無心、肝、腎及凝血功能障礙者；④神志清楚，具有良好的依從性；排除標準：①免疫缺陷者；②腸道器質性病變者；③臨床資料不全者；④嚴重精神疾病者；⑤未能嚴格遵醫囑者；⑥參加過其他藥物試驗影響結果者。隨機數字表法分為兩組，對照組男16例，女14例，平均年齡(69.2±5.04)歲，平均病程(2.3±0.4)年，病情分級：輕度9例，中度12例，重度9例；病變部位：直乙結腸炎11例，全結腸炎7例，左半結腸炎12例；觀察組男17例，女13例，平均年齡(68.6±5.12)歲，平均病程(2.4±0.6)年，病情分級：輕度10例，中度11例，重度9例；病變部位：直乙結腸炎10例，全結腸炎9例，左半結腸炎11例，兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲本院倫理委員會批準，患者及家屬掌握方案內容，并簽署同意書。

1.2治療方法所有患者予常規基礎治療：如保持患者維持水、電解質平衡，保證生命體征平穩。對照組：柳氮磺吡啶腸溶片(潮州市強基制藥廠生產，批號：20141205)，1.0 g口服，4次/d；觀察組：柳氮磺吡啶腸溶片聯合糖皮質激素潑尼松(昆明制藥集團股份有限公司生產，批號：20141015)10 mg口服，2次/d，兩組均連續服用2個月。

1.3觀察指標

1.3.1臨床療效①治愈：臨床癥狀基本消失，腸鏡復查腸黏膜恢復；②有效：臨床癥狀大部分消失，腸鏡復查腸黏膜存在輕度炎癥；③無效：臨床癥狀無改善，腸鏡復查無顯著變化。

1.3.2免疫功能測定外周血細胞免疫水平(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)和體液免疫水平〔免疫球蛋白(Ig)M、IgA、IgG〕。

1.3.3血清炎癥因子治療前后分別采集患者血清，酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清IL-6、IL-10、TNF-α水平。

1.3.4腸黏膜組織分析RT-qPCR檢測腸黏膜NF-κB、ICAM-1、VCAM-1 mRNA，嚴格按試劑盒說明書步驟進行相關操作。

1.4統計學方法采用SPSS22.0軟件進行t及χ2檢驗。

2　結　果

2.1兩組療效比較觀察組總有效率(86.67%，顯效11例，有效15例，無效4例)顯著高于對照組總有效率(60%，顯效7例，有效11例，無效12例，χ2=8.16，P<0.05)。

2.2兩組炎癥因子水平比較治療前，兩組IL-6、IL-10、TNF-α水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組IL-6、IL-10、TNF-α水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)，見表1。

2.3兩組免疫功能比較治療前，兩組外周血免疫及體液免疫水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組CD3+、CD4+水平顯著高于對照組，CD8+顯著低于對照組，CD4+/CD8+明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組IgM、IgA、IgG水平均顯著低于對照組(P<0.05)，見表2，表3。

表1　兩組炎癥因子水平比較

表2　兩組外周血細胞免疫水平比較

表3　兩組體液免疫水平比較

2.4兩組腸黏膜組織NF-κB、ICAM-1、VCAM-1 mRNA表達比較治療前，兩組NF-κB、ICAM-1、VCAM-1 mRNA表達差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，兩組NF-κB、ICAM-1、VCAM-1 mRNA均顯著低于治療前(P<0.05)，觀察組治療后NF-κB、ICAM-1、VCAM-1 mRNA顯著低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4　兩組NF-κB、ICAM-1、VCAM-1 mRNA表達比較

與對照組治療后比較：1)P<0.05

3　討　論

UC是一種炎癥性腸病，病變累及大腸黏膜及下層，以黏液膿血便、腹痛腹瀉等為主要臨床表現〔8〕，還可并發結腸息肉、結腸癌等，病變廣、病情易反復。老年患者臟器功能衰退，抵抗力下降，其治療一直是臨床工作者的研究熱點。

研究認為炎性反應在UC發生、發展中扮演重要角色，細胞炎癥因子在UC患者中有異常表達，引起一系列腸道炎癥、組織破壞〔9，10〕。在該病發展過程中，免疫復合物沉積,并激活相應補體，介導細胞活性因子釋放,導致炎癥的發生，引起臟器炎癥反應。IL-6由活化的T細胞、B細胞、內皮細胞等產生，刺激各種細胞增殖，誘導巨核細胞成熟，是炎癥急性期反應物的主要誘導劑〔11〕；IL-10是一種多功能促炎因子，能夠調節免疫應答，促進多種炎癥介質產生，是反映機體炎癥狀態的敏感指標〔12〕；TNF-α是促炎因子,在UC發病中有重要作用〔13〕。這些細胞因子可作為UC病情評估的指標。黏附分子是一種受體型跨膜糖蛋白，介導細胞黏附，參與炎癥反應、調節免疫。有研究證實細胞黏附分子與UC關系密切，UC患者結腸組織及血清中存在多種細胞黏附分子表達增強〔14〕。隨著對NF-κB研究的深入，有研究認為黏附分子抗炎可能與NF-κB的活化有關〔15〕。ICAM-1、VCAM-1基因啟動子上均含有NF-κB結合位點，各種細胞外刺激激活未活化的NF-κB，促進黏附分子的表達；反過來，細胞黏附分子又可進一步活化NF-κB，形成正反饋調節，NF-κB不斷放大〔16〕。

本研究顯示，柳氮磺吡啶聯合糖皮質激素對老年潰瘍性結腸炎患者療效肯定，能有效抑制促炎因子的表達，減少巨噬細胞、中性粒細胞及血管內皮細胞刺激產生IL-6、IL-10的分泌，減少產生TNF-α，抑制炎癥對腸黏膜的損害，調節體液免疫，降低老年UC患者NF-κB活性，還發現ICAM-1、VCAM-1的表達與NF-κB的活化呈正相關，NF-κB與ICAM-1、VCAM-1的啟動子緊密結合，證明NF-κB調控細胞黏附分子的表達，且隨著細胞黏附分子的表達增加，炎癥程度也加重，表明檢測ICAM-1、VCAM-1水平可作為判斷UC療效的指標。

1汪悅,查安生.中醫藥對潰瘍性結腸炎TLR/MyD88信號通路NF-κB的干預研究〔J〕.中國中西醫結合消化雜志,2014;22(8):426-9.

2沙素梅.Toll樣受體5與黏附侵襲性大腸桿菌LF82在炎癥性腸病發病中的作用研究〔D〕.西安：第四軍醫大學,2014.

3游艷,周春,彭錦,等.SNX10在小鼠結腸炎中的作用及其機制研究〔C〕.蘇州：中國藥理學會抗炎免疫藥理專業委員會全國學術會議,2014：111.

4李艷萍.潰瘍性結腸炎癌變機制的研究及結直腸息肉危險因素分析〔D〕.北京：北京協和醫學院,2014.

5葛飛,朱時林,肖明兵,等.基于腦腸軸研究電針聯合藥物治療UC的作用機制——附31例臨床資料〔J〕.江蘇中醫藥,2014;46(12):65-7.

6劉露,馬雅瓊,胡佳辰,等.多藥耐藥基因及臨床危險因素與炎癥性腸病患者激素治療應答的關系〔J〕.中華消化雜志,2014;34(12):817-22.

7劉敏紋.重度潰瘍性結腸炎糖皮質激素臨床療效預測因素分析及其拯救性治療〔D〕.合肥：安徽醫科大學,2014.

8鄭麗紅,王海強.中醫藥治療潰瘍性結腸炎思路探索〔J〕.光明中醫,2014；28(7):1568-9.

9趙萍,李傳鳳,呂愈敏,等.老年與中青年發病的潰瘍性結腸炎患者臨床特點比較〔J〕.中華老年醫學雜志,2014;33(5):503-6.

10夏蜀嫻,繆應雷.HSF2和促炎癥細胞因子在潰瘍性結腸炎中的表達〔J〕.世界華人消化雜志,2014；22(30):4683-90.

11王少鑫,浦江,劉超群,等.炎癥因子TNF、IL-6和IL-4在潰瘍性結腸炎中的表達及臨床意義〔C〕.北京：2014中華醫學會北京分會消化系病學術年會,2014：104-6.

12王燕,朱向東,段永強,等.四神丸對潰瘍性結腸炎大鼠結腸組織病理形態及血清抗炎、促炎因子平衡的影響〔J〕.中醫研究,2014;27(1):53-6.

13易文,陳置豐,石孟瓊,等.左金丸阻斷潰瘍性結腸炎小鼠NF-κB激活MIF、TNF-α及IL-1β、IL-6表達〔J〕.中藥藥理與臨床,2014;30(6):9-13.

14馬俊方,孔超美,張予蜀,等.促腎上腺皮質激素釋放因子受體2在潰瘍性結腸炎中的表達〔J〕.國際消化病雜志,2014;34(2):134-7.

15查王健.高良姜素對支氣管哮喘氣道炎癥的影響及機制研究〔D〕.南京:南京醫科大學,2014.

16徐思思,張雪竹,劉金鳳,等.腦缺血后核因子-кB信號通路對星形膠質細胞活化增殖的影響〔J〕.中國老年學雜志,2014;34(21):6231-3.