香菇多糖聯合化療對老年胃癌患者血清IL-2、IL-6及免疫功能的影響

王啟船　王　青　屈中玉　萬里新　趙得堡　孫　星　陶海云

(南陽市中心醫院腫瘤內科一病區，河南　南陽　473009)

胃癌是老年人常見的消化系統惡性腫瘤之一，約占老年腫瘤患者數量的30%，其發病率和死亡率在所有惡性腫瘤中位列前三位，并且隨著生活環境和生活方式的變化，其發病率逐年升高〔1，2〕。我國每年約有40萬新增病例，占全球新增病例的40%以上〔3〕，由于胃癌發病隱匿，早期臨床癥狀不明顯，當確診后，病情已經發展到中晚期，喪失進行手術切除的最佳機會，臨床上只能通過藥物來控制疾病的發展，延長其生存時間。對于術后發生轉移和復發的患者，臨床上主要應用化療進行干預，但是化療會產生大量的不良反應，影響患者的治療效果，加速腫瘤細胞的轉移〔4〕。免疫系統對于腫瘤的發生及發展具有重要作用，機體處于免疫力低下的前提下，正常細胞不能清除腫瘤細胞，所以對于無法進行手術治療的患者，在化療的同時使用提高免疫力的藥物，能夠提高機體對腫瘤細胞的免疫應答，從而抑制病灶的轉移和復發〔5〕。香菇多糖作為生物反應調節劑，臨床上多用于治療消化道腫瘤，能夠與化療協同發揮作用，增強機體的免疫能力，減緩腫瘤的生長。但是對于香菇多糖聯合化療治療老年胃癌患者臨床療效的研究并不多，本研究旨在探討香菇多糖聯合化療對老年胃癌患者血白細胞介素(IL)-2、IL-6和免疫功能的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇南陽市中心醫院2015年3月至2016年5月收治的96例老年胃癌患者，并經胃鏡病理確診，應用CT掃描發現可測量的病灶。納入標準：①預計生存期超過6個月；②入組前半年未使用放化療；③患者的臨床資料完整，且依從性高；④經患者及其家屬同意，并簽訂治療知情同意書。排除標準：①合并患有心、肝、腎等重大臟器病變患者；②合并出現消化道出血、梗阻等并發癥患者；③腫瘤發生顱內轉移者；④合并患有血液系統疾病者；⑤合并精神意識障礙患者。按照隨機數表法，將患者分為對照組和研究組，每組各48例。對照組男28例，女20例，年齡60～78歲，平均(67.24±6.21)歲；臨床分期：Ⅲ期30例，Ⅳ期18例；組織學分型：低分化腺癌9例，中高分化腺癌7例，管狀腺癌9例，黏液腺癌13例，未分化癌10例。研究組中男29例，女19例；年齡60～76歲，平均(67.16±6.08)歲；臨床分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期20例；組織學分型：低分化腺癌10例，中高分化腺癌9例，管狀腺癌11例，黏液腺癌9例，未分化癌9例。兩組患者各項基本資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。研究過程均符合醫院醫學倫理委員會的相關規定。

1.2方法對照組患者采用FOLFOX4化療方案：第1天靜脈注射奧沙利鉑(生產廠家：浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20093811，規格：50 mg/支)85 mg/m2，亞葉酸鈣(商品名：立可林，生產廠家：Pfizer Australia Pty Ltd，注冊證號H20120434，規格：10 ml∶0.1 g)300 mg/m2和5-氟尿嘧啶(生產廠家：上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H31020593，規格：10 ml∶0.25 g)400 mg/m2；第2天靜脈注射亞葉酸鈣300 mg/m2和5-氟尿嘧啶400 mg/m2，隨后使用600 mg/m25-氟尿嘧啶持續泵注48 h，一個周期為14 d。研究組患者在對照組基礎上聯合應用香菇多糖(商品名：天地欣，生產廠家：南京綠葉制藥有限公司，國藥準字H10950078，規格：1 mg)進行治療，使用250 ml 5%葡萄糖溶液溶解1 mg香菇多糖靜脈滴注，每周兩次。兩組患者的療程為4 w。

1.3觀察指標治療結束后，由兩名專業的醫護人員統計兩組患者的臨床總有效率。分別于治療前、治療后7 d空腹抽取所有患者肘靜脈血4 ml，置于未涂肝素鈉的采血管中，靜置30 min，3 500 r/min，常溫離心10 min，分離上清液，即得血清，置于-80℃冰箱中待測，應用酶聯免疫吸附測定法檢測血清IL-2和IL-6水平，試劑盒由美國B&D公司提供，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。同時采用流式細胞儀及配套試劑檢測外周血中T淋巴細胞亞群：血細胞簇分化抗原(CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+)、自然殺傷(NK)細胞，并采用單向瓊脂擴散法檢測免疫球蛋白(IgA、IgG和IgM)水平。分別于治療前和治療后7 d評價兩組患者的生活質量，治療期間嚴密觀察兩組患者不良反應的發生情況。

1.4評價標準對比患者治療前后胸部CT掃描結果，參照實體瘤療效評價標準(RECIST)〔6〕將臨床療效分為四個等級：完全緩解(CR)：CT結果掃描病灶消失，并持續4 w以上；部分緩解(PR)：腫瘤體積縮小超過50%，并持續4 w以上；無緩解(NC)：病灶變化不明顯，腫瘤體積縮小不超過50%，或增大不超過25%，并持續4 w以上；進展(PD)：出現新病灶，腫瘤體積增大超過25%。

應用卡氏評分(KPS)評估兩組患者生活質量，分為有效、無效和穩定三個等級：有效，KPS評分增加超過10分；無效，KPS評分減少超過10分；穩定，KPS評分增加或減少均低于10分。生活質量改善率=(有效例數+穩定例數)/患者總數×100%。

2　結　果

2.1兩組臨床總有效率比較研究組臨床總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　兩組臨床總有效率〔n(%),n=48〕

2.2兩組治療前后血清中IL-2和IL-6水平比較兩組治療前血清IL-2和IL-6水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。研究組治療后血清IL-2水平明顯高于治療前，IL-6水平顯著低于治療前(P<0.05)，對照組治療后血清中IL-2水平明顯低于治療前，IL-6水平顯著高于治療前(P<0.05)，同時研究組患者治療后血清中IL-2水平明顯高于對照組，而IL-6水平顯著低于對照組，且差異均具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2　兩組患者治療前后血清IL-2和IL-6水平

與對照組比較:1)P<0.05，下表同

2.3兩組治療前后免疫功能指標的變化治療前，兩組免疫功能指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前相比，研究組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞、IgA、IgG和IgM水平明顯升高，而CD8+水平顯著下降(P<0.05)；對照組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞、IgA、IgG和IgM水平明顯降低，而CD8+水平顯著升高(P<0.05)，同時研究組患者治療后免疫功能指標改善情況明顯優于對照組，差異均具有統計學意義(均P<0.05)。見表3。

2.4兩組生活質量改善情況研究組生活質量的改善率為顯著高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2.5兩組不良反應的發生情況治療期間，兩組均出現不良反應，如貧血、白細胞減少、食欲下降和乏力。對照組不良反應的發生率高于研究組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表3　兩組治療前后免疫功能指標的變化

表4　兩組生活質量改善情況〔n(%),n=48〕

表5　兩組不良反應的發生情況〔n(%),n=48〕

3　討　論

臨床上應用FOLFOX4化療方案治療老年胃癌患者具有良好的臨床效果，但是長期應用會帶來一系列毒副作用，不利于術后恢復，胃癌患者化療后中位生存時間不足1年，因此臨床上急切需求增效減毒的藥物〔7〕。化療具有細胞毒性作用，在殺滅腫瘤細胞的同時損傷機體的免疫系統，免疫系統在腫瘤的發生及發展過程中發揮重要作用，通過調節免疫功能并殺滅腫瘤細胞〔8〕。腫瘤細胞合成并分泌的某些因子致使機體產生免疫應答反應，機體的免疫系統能夠識別并清除腫瘤細胞，同時防止其發生轉移，但是腫瘤細胞發生免疫原性變化，從而逃避免疫機制〔9〕。當腫瘤細胞破壞機體的免疫系統后，阻礙機體有效調控腫瘤細胞的增殖周期，進而抑制機體的免疫系統，導致其免疫功能下降〔10〕。研究證實〔11〕，胃癌患者免疫功能處于抑制狀態，淋巴細胞和NK細胞功能下降，基于上述機制，臨床上可以選用增強機體免疫力的藥物進行治療，從而提高化療的臨床效果。

香菇是真菌類植物，從中醫角度來看，其具有益氣健脾和扶正固本的療效，能夠調節機體陰陽。香菇多糖是從香菇中分離純化得到的，作為生物反應調節劑，其具有調節免疫功能的作用，可以用于輔助治療多種惡性腫瘤〔12〕。本文結果說明香菇多糖聯合化療比單獨使用化療治療老年胃癌的臨床效果顯著。在抗腫瘤免疫治療中，主要發揮作用的是T淋巴細胞，T淋巴細胞亞群分為CD3+、CD4+、CD8+，直接反映機體的腫瘤細胞的發生、發展及預后效果。其中CD3+表示總T淋巴細胞，CD4+能夠促進T細胞亞群的成熟，CD8+能夠殺傷靶細胞，抑制T淋巴細胞的功能，具有負調節功能，當機體的免疫功能發生紊亂，CD4+/CD8+比值下降；NK細胞可以殺傷腫瘤細胞，并抑制其轉移；另外，免疫球蛋白對機體的免疫功能具有重要意義〔13〕。IL-2又稱T 細胞生長因子，提高細胞毒作用，并調節機體的免疫功能，IL-6作為細胞因子家族的重要成員之一，具有提高腫瘤細胞的活性以及激活免疫應答等特性〔14〕。本研究結果提示化療能夠抑制老年胃癌患者的免疫功能，而香菇多糖能夠改善其抑制免疫功能的狀態，并提高患者的生活質量。香菇多糖改善機體免疫功能的途徑主要包括以下方面〔7〕：①加速T淋巴細胞的成熟，并產生IL-2，增加NK細胞的活性，殺傷腫瘤細胞；②提高腫瘤壞死因子的生成量，抑制血管內皮生長因子的表達，并與化療合用起到增敏的作用；③誘導體內的巨噬細胞產生免疫活性，從而激活殺傷性T淋巴細胞，對腫瘤細胞造成損傷；④增強樹突細胞的抗腫瘤免疫功能，進一步誘導其他抗腫瘤因子的表達。本文結果表明聯合應用香菇多糖能夠有效提高治療效果且臨床應用安全。

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