不同劑量比索洛爾對充血性心力衰竭患者心功能、神經內分泌因子及心臟事件的影響

尹　俊　姚　峰　莊　紅　蔣　偉　張蘇川

(江漢大學附屬醫院　武漢市第六醫院心血管內科，湖北　武漢　430015)

充血性心力衰竭(CHF)是心血管疾病進展至晚期的常見癥狀，患者具有生活質量低、預后差、死亡率高等特點。CHF的發病機制較為復雜，其中多種內源性的神經內分泌因子和炎癥因子與CHF的發生、進展有密切關系，并影響心肌重塑，加重心臟損傷〔1〕。β受體阻滯劑是治療CHF的主要藥物，比索洛爾作為新型β受體阻滯類藥物具有較高的選擇性，能夠有效減緩疾病惡化，抑制心衰進程，降低心臟不良事件發生率〔2〕。然而，臨床對于比索洛爾的應用劑量仍缺乏共識〔3〕。本研究分別應用大劑量與小劑量比索洛爾治療CHF患者，旨在探討不同劑量比索洛爾對CHF患者心功能、神經內分泌因子及心臟事件的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2014年2月至2016年2月武漢市第六醫院收治的CHF患者116例，納入標準：①紐約心臟病協會心功能分級(NYHA)〔4〕在Ⅱ～Ⅳ級范圍內，超聲檢測左心射血分數(LVEF)≤45%；②患者及其家屬對本次研究知情同意；③本次研究經醫院倫理委員會審核與批準。排除標準：①需要靜脈應用正性肌力藥物；②伴有支氣管痙攣、哮喘等肺部疾病；③Ⅱ～Ⅲ度房室阻滯；④心源性休克；⑤嚴重心動過緩；⑥病態竇房結綜合征；⑦肝功能異常；⑧嚴重低血壓；⑨有藥物過敏史。按隨機數字表分為小劑量組與大劑量組，每組58例。小劑量組：男30例，女28例；年齡42～76歲，平均(58.5±5.8)歲；NYHA分級：Ⅳ級5例，Ⅲ級40例，Ⅱ級13例；原發病：擴張性心肌病20例，高血壓心臟病25例，冠心病10例，風濕性心臟病合并瓣膜病3例。大劑量組：男31例，女27例；年齡42～75歲，平均(58.8±5.5)歲；NYHA分級：Ⅳ級4例，Ⅲ級40例，Ⅱ級14例；原發病：擴張性心肌病20例，高血壓心臟病24例，冠心病11例，風濕性心臟病合并瓣膜病3例。兩組的性別、年齡、NYNA分級及原發病構成比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法兩組患者入院后均采取常規抗心衰治療，包括：患者保持半臥體位，雙腿下垂，給予吸氧保持血氧飽和度95%以上，應用氨茶堿解痙；同時給予利尿、洋地黃或多巴酚丁胺等強心、血管緊張素轉換酶抑制劑等治療，嚴格控制液體入量。在此基礎上，大劑量組比索洛爾(由北京華素制藥股份有限公司提供，國藥準字H20023132)的應用劑量為：1.25 mg/次，1次/d，持續治療2 w；2.50 mg/次，1次/d，持續治療2 w；5.00 mg/次，1次/d，持續治療2 w；7.50 mg/次，1次/d，持續治療2 w；10.00 mg/次，1次/d，維持4 w，共治療12 w。小劑量組比索洛爾的應用劑量為：1.25 mg/次，1次/d，持續治療2 w；2.50 mg/次，1次/d，持續治療2 w；5.00 mg/次，1次/d，維持8 w，共治療12 w。

1.3觀察指標

1.3.1心功能變化分別于治療前(患者入院即刻)、治療后12 w測定患者心率(HR)、6 min行走距離，應用PHILIPS HD 11超聲心動圖測定LVEF、左心室舒張末徑(LVEDd)、左心房內徑(LAD)、左心室收縮末徑(LAESd)。

1.3.2神經內分泌因子分別于治療前(患者入院即刻)、治療后2 w次日晨起空腹狀態下采集10 ml靜脈血，加入抑肽酶與抗凝劑，通過酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清內皮素(ET)、腦鈉肽(BNP)、去甲腎上腺素(NE)、心鈉素(ANP)水平，試劑盒購自羅氏生物有限公司，具體操作嚴格按照說明書執行。

1.3.3心臟事件治療后隨訪1年，觀察比較兩組心臟事件，包括CHF惡化、心源性死亡。

2　結　果

2.1兩組患者治療前后心功能指標對比兩組治療前各項心功能指標對比差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組HR、LVEDd、LAESd均較治療前顯著降低，LVEF、6 min行走距離較治療前顯著升高(P<0.05)，治療后大劑量組HR、LVEDd、LAESd均顯著低于小劑量組(P<0.05)，大劑量組LVEF、6 min行走距離顯著高于小劑量組(P<0.05)；治療前后兩組LAD對比差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2兩組患者治療前后神經內分泌因子的變化兩組治療前血清BNP、ANP、NE及ET對比差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血清BNP、ANP、NE及ET均較治療前顯著降低(P<0.05)，大劑量組BNP、ANP、NE及ET均顯著低于小劑量組(P<0.05)。見表2。

表1　兩組患者治療前后心功能指標對比

與治療前相比：1)P<0.05;下表同

表2　兩組患者治療前后神經內分泌因子的變化

2.3兩組心臟事件的發生情況大劑量組因CHF惡化再入院10例(17.24%)，心源性死亡1例(1.72%)；小劑量組因CHF惡化再入院20例(34.48%)，心源性死亡8例(13.79%)；大劑量組心衰惡化再入院與心源性死亡的發生率均低于小劑量組(χ2=4.496，5.902;P=0.034，0.015)。

3　討　論

近年來的臨床研究發現，心室重構是誘發心衰的主要原因，包括心腔容量增加、心肌重量增加、間質纖維化及心室性狀變化〔5〕。相關研究指出，病理性神經激素也具有誘發心衰的作用，通過調整神經激素水平可明顯提升患者的預后效果〔6〕。目前，β受體阻滯劑是治療心衰的主要藥物，β受體阻滯劑治療CHF的作用主要包括：(1)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活，降低加壓素與腎上腺素分泌，協同于血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)可以間接降低血管緊張素Ⅱ的形成；(2)抑制交感神經系統被激活后所形成的神經激素，避免機體因兒茶酚胺而發生壞死等不良作用；(3)改善心肌舒張期的興奮度，促使心肌松弛，繼而強化心肌供氧量，保證心肌功能；(4)降低心肌耗氧量，減緩心率；(5)上調心衰患者的心肌β受體，促使心臟對β受體刺激產生更強的敏感性；(6)對抗心律失常〔7，8〕。

比索洛爾屬于二代β受體阻滯劑，具有高選擇性β1受體阻滯作用，口服易吸收，血漿半衰期約為10～12 h〔9〕。研究發現，比索洛爾與血管平滑肌β1受體的親和力程度較高，與支氣管和血管平滑肌的β2受體親和力很低，服用后生物利用率在90%以上，且不會影響氣道阻力〔10〕。目前，比索洛爾已被用于臨床CHF的治療，然而，臨床對于比索洛爾治療CHF的應用劑量仍持有爭議性。BNP是一種由17個氨基酸組成的內源性多肽，心肌細胞是其主要合成部位。研究發現〔11〕，BNP具有較強的舒張血管作用，在CHF患者中血漿BNP會顯著升高，其水平與患者心功能有關。ANP是一種內源性的神經內分泌因子，具有抑制腎素分泌，擴張血管的作用，同時可以有效拮抗ET的收縮血管作用。當患者心功能降低時，血漿ANP會反應性增高，其水平可以反映患者心功能〔12〕。NE及ET則具有明顯的收縮血管功能，也是引起心肌重塑的重要分子。本研究結果表明大劑量比索洛爾對CHF患者的β阻滯效果更為充分，所以能夠有效抑制神經內分泌因子的活性，這對降低神經內分泌因子對心肌的損傷，緩解和逆轉心肌重塑有重要意義。HR是反映心臟功能的重要指標，HR升高往往表示心臟負荷過重，心臟出現代償。而LVEF、LVEDd、LAESd是反映左心室收縮功能的重要指標，當心臟舒張功能異常時LVEDd、LAESd升高，并導致心臟泵血功能下降，LVEF降低。而6 min行走距離則是反映心臟功能的直觀指標，當患者心功能降低時6 min行走距離下降。本研究結果顯示大劑量比索洛爾治療后，CHF患者的心功能可見明顯增強，這可能與神經內分泌因子得到有效抑制，繼而延緩心室重塑，擴張心室有關〔13，14〕。大劑量比索洛爾可以完全阻斷β受體，繼而避免腎上腺素所介導的內源性功能失調與心肌重塑，減少心肌細胞凋亡，改善預后情況。

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