CD44與子宮內(nèi)膜癌的早期篩查及臨床預(yù)后研究進展

聶影，王玉瓊，周亭亭，葉輝，王曉慧

（蘭州大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，甘肅 蘭州 730000）

近年來，子宮內(nèi)膜癌有逐年增多的趨勢，占女性生殖道惡性腫瘤的20%～30%[1]，有較多對于子宮內(nèi)膜癌的篩查方法及治療方法，但其都存在著一些不盡完善的缺點，要么單一的腫瘤標志物不能作為獨立的診斷標準，要么就是檢查方法過于繁瑣、花費過于高昂、時間較為漫長，對于許多教育缺乏的廣大婦女來說，得不到有效的早期篩查，從而子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率就會上升。針對我們國家的現(xiàn)狀，我們應(yīng)該結(jié)合一些國內(nèi)外學(xué)者的研究成果尋找一種更可靠的、更經(jīng)濟的方法來普及子宮內(nèi)膜癌的篩查，能夠使更多的廣大婦女接受并重視此類篩查，提升她們的健康水平，為廣大婦女的健康保駕護航是我們婦產(chǎn)科醫(yī)師義不容辭的使命，本文就試圖尋找更好的方法篩查子宮內(nèi)膜及監(jiān)測子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后展開綜述。

1 CD44的簡介及一般作用功能

1.1 CD44基因蛋白的相關(guān)簡介 人類CD44基因蛋白位于11號染色體短臂上（11p13）,有19～20個高度保守的外顯子,被長短不一的內(nèi)含子所分隔。據(jù)外顯子的表達方式不同，可將CD44基因蛋白分為標準型CD44（CD44s）和變異型CD44（CD44v）。目前來說，對于CD44v6的研究更多、更為深入，國內(nèi)外許多研究認為它與很多種腫瘤（如子宮內(nèi)膜癌、胃癌、乳腺癌、宮頸癌）的浸潤與遠處轉(zhuǎn)移有一定的關(guān)聯(lián)。CD44基因蛋白是一種跨膜糖蛋白，最早是在1980年由Dalchan等[2]用單克隆抗體技術(shù)準確描述出來。

1.2 CD44的一般作用功能 CD44v6蛋白是細胞黏附分子，是一種整合膜糖蛋白，使細胞基質(zhì)中的纖維連接蛋白、層粘連蛋白、I型膠原和透明質(zhì)酸分子及骨架蛋白連接起來，能夠形成細胞偽足，改變細胞的形態(tài)和游動方式。最近的相關(guān)研究呈現(xiàn)[3]，CD44基因作為一種重要的黏附性受體，在腫瘤的生長和遠處轉(zhuǎn)移過程中起著更為重要的作用。大量研究表明，CD44對于維持細胞外基質(zhì)的完整性及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定也有著很重要的作用。國外的大多數(shù)研究學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，CD44v6在惡性腫瘤組織中的表達情況不一，但是陽性表達者較陰性者更容易發(fā)生脈管浸潤并且轉(zhuǎn)移到遠處。CD44v6的高表達患者無瘤生存期較低表達者短，引發(fā)我們考慮CD44v6與患者預(yù)后有明顯相關(guān)性，并可以用于臨床治療，考慮是一個較好的預(yù)后參考因素。

2 子宮內(nèi)膜癌的簡介及臨床篩查現(xiàn)狀

子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病原因目前來說，不明確[4]，如果發(fā)生浸潤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，其預(yù)后相對較差，其發(fā)病原因可能跟雌激素的表達、個人體質(zhì)及遺傳等多種因素有一定的關(guān)系[5]。依據(jù)子宮內(nèi)膜癌與雌孕激素的關(guān)系以及流行病學(xué)因素、預(yù)后因素等把子宮內(nèi)膜癌分成兩型：I型[6]為雌激素依賴性，約占子宮內(nèi)膜癌的80%左右，發(fā)病高峰年齡50～60歲，伴肥胖和代謝綜合征，子宮內(nèi)膜背景為增生期，癌前病變?yōu)樯掀?nèi)瘤變，組織類型為內(nèi)膜樣腺癌，分化程度低級別，疾病進展相對緩慢，染色體為二倍體，愈后相對較好。Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌主要是漿液性和透明細胞癌，約占15%，平均發(fā)病年齡比I型子宮內(nèi)膜癌推后十年左右，不伴肥胖和代謝綜合征，組織類型為高級別，疾病進展迅速，染色體為多倍體，預(yù)后差。子宮內(nèi)膜癌Ⅰ型患者很多較年輕，往往由子宮內(nèi)膜不典型增生發(fā)展而來，期別較早、分化較好，肌層浸潤少或浸潤很淺，進展較緩慢，雌激素受體（ER）陽性表達。其臨床預(yù)后明顯好于高齡女性[7]。因此，我們應(yīng)該積極檢測女性子宮內(nèi)膜疾病，而子宮內(nèi)膜癌防治的要點是在于我們應(yīng)該規(guī)范廣大婦女及時行子宮內(nèi)膜癌篩查的同時并簡化子宮內(nèi)膜癌的篩查方法，以阻止其進一步向惡性腫瘤發(fā)展。目前為止，臨床上早期篩查子宮內(nèi)膜癌的主要手段有：影像學(xué)方法：陰道彩色多普勒超聲、磁共振成像（MRI）技術(shù)；病理組織學(xué)方法：分段診刮術(shù)、宮腔鏡直視下活檢和診刮、吸取子宮內(nèi)膜微量組織行病理學(xué)檢查；子宮內(nèi)膜細胞學(xué)檢查；子宮內(nèi)膜細胞DNA倍體分析等。

3 CD44在子宮內(nèi)膜癌中的研究現(xiàn)狀及臨床意義

3.1 CD44分子與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展的相互聯(lián)系 CD44分子在增強子宮內(nèi)膜癌細胞的黏附、促進浸潤程度方面起著很重要的作用。對于子宮內(nèi)膜癌患者們來說，CD44分子尤其是CD44v6同其他腫瘤一樣，發(fā)揮著很重要的黏附與介導(dǎo)作用，在腫瘤的肌層浸潤與轉(zhuǎn)移方式上起著很重要的促進作用[8]。CD44v6主要發(fā)揮的作用是黏附腫瘤細胞與已被破壞的細胞基底膜和基質(zhì)，并且能夠介導(dǎo)腫瘤細胞移出原位病灶進而促進其轉(zhuǎn)移，通過檢測腫瘤病灶周圍組織CD44v6可以發(fā)現(xiàn)陽性率呈明顯增高的傾向[9]。

3.2 CD44v6與子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜不典型增生表達的臨床意義的比較 CD44v6蛋白是細胞間聚集物，能夠極大地促進腫瘤細胞的黏附、向周圍浸潤并轉(zhuǎn)移出原位，成為一個很重要的提示其預(yù)后的獨立指標[10]。海內(nèi)外大多數(shù)學(xué)者的相關(guān)研究成果主要集中在子宮內(nèi)膜癌的CD44v6蛋白陽性表達率和CD44v6蛋白在正常子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜不典型增生中的表達程度，以期找到CD44v6蛋白在正常子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜不典型增生、子宮內(nèi)膜內(nèi)膜癌三者中的差異以及與子宮內(nèi)膜癌生物學(xué)行為的聯(lián)系。也有多數(shù)相關(guān)研究認為CD44v6蛋白在子宮內(nèi)膜癌中的表達率明顯高于正常子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜不典型增生。認為其與子宮內(nèi)膜癌的浸潤程度和遠處轉(zhuǎn)移有著密不可分的聯(lián)系，可以作為子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的一個有用的參考指標，有望成為評估子宮內(nèi)膜癌患者生存的一個預(yù)后參考指標[11]。

3.3 CD44v6免疫細胞化學(xué)方法的臨床療效與子宮內(nèi)膜細胞學(xué)的比較及優(yōu)勢

3.3.1 子宮內(nèi)膜細胞學(xué)篩查子宮內(nèi)膜癌的現(xiàn)狀 近年以來，很多學(xué)者們在沿用傳統(tǒng)方法對子宮內(nèi)膜癌診斷的同時，還在尋找一種更為簡便、無痛且安全、質(zhì)優(yōu)價廉且準確率更高的子宮內(nèi)膜癌早期篩查方法。其取得最為顯著的成果就是宮腔內(nèi)細胞學(xué)檢查，即用宮腔內(nèi)取樣的小型器材獲得子宮內(nèi)膜細胞進行早期細胞學(xué)檢查。對于應(yīng)用子宮內(nèi)膜細胞學(xué)檢查行子宮內(nèi)膜癌的早期篩查，國內(nèi)外的研究報道很多。楊曦等相關(guān)學(xué)者[12]的研究表示，子宮內(nèi)膜細胞學(xué)對子宮內(nèi)膜癌診斷的靈敏度為87.3%，特異度為88.3%。Iavazzo等[13]的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜細胞學(xué)檢查診斷子宮內(nèi)膜癌的靈敏度是88.9%，特異度是100%。但子宮內(nèi)膜細胞學(xué)檢查仍有其不可避免的局限性。由于檢測的是宮腔脫落細胞，對于那些宮腔很大，宮底部、宮角部局限性病變的患者來說，可能會造成漏診的風險。子宮內(nèi)膜的薄厚程度與激素水平的形態(tài)學(xué)變化有一定的關(guān)聯(lián)，細胞學(xué)檢查取材的時間也會很大程度影響細胞學(xué)結(jié)果的準確性[14]。部分子宮內(nèi)膜病變的組織病理學(xué)診斷主要依賴于內(nèi)膜腺體的形態(tài)學(xué)特征。對于物資貧乏的很多發(fā)展中國家來說，大多數(shù)婦女沒有機會去做子宮內(nèi)膜細胞學(xué)檢查。一個很重要的原因就是缺少熟練掌握子宮內(nèi)膜細胞學(xué)的操作者。想讓子宮內(nèi)膜癌的早期篩查得以更為普遍的實施，必須能夠負擔得起早期篩查試驗中所采用的婦產(chǎn)科醫(yī)師制片和病理科醫(yī)師閱片的聯(lián)合費用。目前子宮內(nèi)膜細胞學(xué)檢查對于子宮內(nèi)膜癌早期篩查想要得以順利實施，更需那些經(jīng)過高昂培訓(xùn)教育和在崗工作的大量熟練操作人員的支持與擁護。這些早期篩查所產(chǎn)生的相關(guān)的高費用也會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的早期篩查不能夠被采納，即使是被采納，因為高昂的費用而不能夠使患者定期進行檢查。這樣的話就大大限制了具有廣泛特異性和敏感性的子宮內(nèi)膜細胞學(xué)早期篩查的臨床效果。在資源缺乏的欠發(fā)達國家，迫切需要那些成本低、效率高、對操作人員要求低并且能有效的檢測疾病的檢查手段。因此，在這樣一種情況下，把CD44v6作為一種異常子宮內(nèi)膜細胞的生物標志物開展起來是較為正確的。

3.3.2 CD44v6蛋白免疫細胞化學(xué)方法對于篩查子宮內(nèi)膜癌的優(yōu)勢 曲群等[15]對50份子宮內(nèi)膜癌標本利用免疫組化方法檢測CD44v6蛋白陽性表達率高低的程度不一，結(jié)果是74%，該項研究表示CD44v6蛋白陽性表達率與子宮內(nèi)膜癌的肌層浸潤程度、遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯呈相關(guān)性，其CD44v6蛋白高表達率預(yù)示著子宮內(nèi)膜癌的生物學(xué)行為不良、生存預(yù)后不良。CD44v6[16]在癌前病變和子宮內(nèi)膜癌的惡性變異表達上具有極強的優(yōu)越性，由于最主要的經(jīng)濟原因，子宮內(nèi)膜細胞學(xué)檢查目前不能夠被用于大多數(shù)落后國家。而無需額外高端技術(shù)的CD44v6成為一個檢測子宮內(nèi)膜癌的優(yōu)越方法。CD44v6蛋白相對于進行子宮內(nèi)膜細胞學(xué)試驗所需的相關(guān)技能和培訓(xùn)水平要求不是很高，并是可以實現(xiàn)的重要有效檢測手段。因此，考慮到結(jié)合改進的測試性能，很多國內(nèi)外相關(guān)研究學(xué)者認為CD44v6蛋白作為物資欠缺國家一種很主要的早期篩選方法與子宮內(nèi)膜細胞學(xué)試驗相比會具有較大的經(jīng)濟效益和成本效益。

4 展望

綜上所述，CD44v6有望成為判斷子宮內(nèi)膜癌臨床預(yù)后的一個有用的生物標志，既可以作為篩查子宮內(nèi)膜病變可靠的生物學(xué)指標之一，又可以作為判斷子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的不可或缺的標記物之一，對指導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌的臨床診斷及治療具有重要意義。而且CD44v6較其他子宮內(nèi)膜癌檢測方法來說，它具有成本低、操作方法簡單等優(yōu)勢，可以為發(fā)展中國家子宮內(nèi)膜癌的篩查提供一種更有效的經(jīng)濟手段。

[1] Zhao S,Li G,Yang L,et al．R esponse-speci fic progestin resistance in a newly characterized Ishikawa human endomet rial cancer sub-cel l l ine resul ting f rom long-term exposure to medroxyprogesterone acetate［J］．Oncol Lett,2013,5(1):139-144．

[2] Daichau R,K irK jey J,Fab re jW.M onocional antibody to a human ieukocyte speci fic m embrane giycopro probably homembrane tein ologous to the leukocyte common on(LC)antigen of the ra[J].Eur 1989,10（10）:737-744.

[3]Yang GH,Fan JF,Xu Y,et al.Osteopontin combined with CD44,a novel prognostic biom arker for patients with hepatocel lular carclnom a undergoing curatire resection[J].Oncosigist,2008,13(11):1155-1165.

[4] 黃永文,劉繼紅.晚期及復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌治療進展[J].中國醫(yī)師雜志,2015,17(8):1149-1152,1156.

[5] 王傳新.腫瘤標志物的臨床應(yīng)用與研究進展[J].中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志,2014(9):641-644.

[6] 張彤,沈丹華,陳云新,等.PTEN、PAX-2和β-catenin在Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌及其癌前病變中的表達及意義[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展,2014,23（2）:85-88.

[7] Park JC,Cho CH,Rhee JH.A successful l ive bir th through in vitro fer til ization program af ter conservative t reatment of FIGO grade 1 endomentrial cancer[J].J Korean Med Sci,2006,21(3):567-571.

[8] SaegusaM,Okayasu I.Up regu lation of CD44 varian t exon expression in endom etr1al carc1nomas:analys is of mRNA and protein forms,and relation to clin1copatho log 1cal factors[J].Jpn JC ancer Res,1998,89（3）:291-298.

[9] Stok es GN,Shel ton JB Jr,Zahn CM,et al.Asseciation of CD44 iso form mmiunohistochem ical expression w ith m yom etrial and vascular invasion in endom etrioid endomet rial carcinom a[J].Oncology,2002,84(1):58-61.

[10]H osh motoK,Yam au chi NTakazaw a Y.CD 44varian t 6 in endom et rio id carcinom of the uteru its expression in the adenor carcinom a com ponen is an independent p rognosti marker[J]. Pathol R es Pract,2003,199(2):71-77.

[11]Gao Y,Liu Z,Gao F,et al.High density of peritum oral lymphaticvessels is a potential prognostic marker of endom et rial carcinoma a cl inical mmunohistochemical method study[J].BMC Cancer,2010,10:131.

[12]楊曦,廖秦平,吳成,等.子宮內(nèi)膜細胞學(xué)檢查在子宮內(nèi)膜癌篩查中的應(yīng)用[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2013,48(12):884-890.

[13]Iavazzo C,Vorgias G,Mastorakos G,et al.Uterobrush method in the detection of endomet rial pathology[J].Anticancer Research,2011,31(10):3469-3474.

[14]張乃懌,吳成,廖秦平.子宮內(nèi)膜癌的現(xiàn)狀和篩查[J].中華臨床醫(yī)師雜志,2011,5(3):804-809.

[15]曲群,梁睿,馬玉琴.CD44v6和CD15s抗原在子宮內(nèi)膜癌中的表達及其與臨床相關(guān)性研究[J].腫瘤防治雜志,2003,10（9）:940-942.

[16]Wojejechowski M,Krawezyk T,Smigielski J,et al.CD44 expression in curel tage and postoperative specimens of endomet rial cancer[J].Arch Gynecol Obstet,2015,291(2):383-390.