無菌藥品生產廠區的停電偏差處理與CAPA的制定

孫志勇 袁 尚 戴志芳 汪宵峰 陳青青

（浙江惠迪森藥業有限公司，浙江杭州311400）

0 引言

在現代化工業生產中，無菌藥品的生產均采用了先進的設備，而這些設備正常運行的前提都離不開一種基本的公用介質——電。然而，在實際生產過程中不可避免地會發生停電的狀況。停電的范圍，有時可能覆蓋整個廠區，有時可能只是局部某個房間或設備斷電。一旦發生上述狀況，企業需要即刻展開停電偏差調查及處理，制定一系列措施，并且評估其對企業生產造成的影響。

1 偏差事件描述

我公司于2018年XX月XX日上午10：00突發停電狀況，受影響部門包括：注射劑工程部、注射劑101生產車間、QC實驗室、倉庫。在停電過程中，注射劑101生產車間、注射劑工程部、QC實驗室，立即對相應的設備及受影響的物料和產品采取了應急措施。

1.1 受影響的物料/產品/設備

1.1.1 注射劑工程部

空調系統：A級區空調機組（編號：XXXX-1/4）、B級區空調機組（編號：XXXX-2/4和XXXX-3/4）、C級區空調機組（編號：XXXX-4/4），以上空調機組用于控制注射劑101生產車間的潔凈區；C/D級區空調機組（編號：XXXX-1/1），用于控制QC微生物實驗室的潔凈區。

公用介質系統：純化水、注射用水、純蒸汽、潔凈壓縮空氣的制備和循環系統，它們為全廠區各個使用部門提供相應介質。

1.1.2 注射劑101生產車間

車間所有設備停止運行時，車間正在進行批號為XXXXXXX的注射用XXX產品的灌裝，此刻灌裝部件已安裝完成，正在進行生產前100%稱重的校準，校準過程中灌裝了20瓶合格產品，合格產品為全壓塞狀態，且處于灌裝機輸送軌道上。同時，車間其他崗位無活動。

1.1.3 QC實驗室

QC理化實驗室：穩定性試驗箱（編號：QC-XXX，QC-XXX）、GC（編號：QC-XXX）、HPLC（編號：QC-XXX）。

QC微生物實驗室：微生物實驗室正在對無菌檢測用隔離器（編號：QC-XXX）進行VHP滅菌（隔離器內放置批號為XXXXXXX的注射用XXX產品）。此時，VHP滅菌程序已運行到最后一個排風階段。同時，其他房間未進行檢測活動。

1.1.4 倉庫

常溫庫/陰涼庫中存儲的物料。

1.2 應急處理措施

1.2.1 注射劑工程部

立即通知各部門做好停電安全排查工作。工程部門立即組織人員檢查停電原因，檢查內部供電系統是否存在異常，同時打電話咨詢當地供電局查詢供電情況。經確認，停電原因是由于旁邊公司在擴建施工過程中，施工方在施工安裝配電箱接地極時，不慎將埋地供電電纜穿爆，造成電纜短路，引起斷路器跳閘，致使附近片區全部停電，搶修線路所需時間暫不確定。

空調系統：關閉相應的閥門，切斷空調系統電源，防止來電后未經確認即啟動。

公用介質系統：關閉所有閥門，切斷系統電源。

1.2.2 注射劑101生產車間

人員立即停止所有生產操作，關閉所有設備，防止來電后未經確認即啟動。之后，人員退出潔凈區，注意關好相應的門。

1.2.3 QC實驗室

立即統計停電發生時QC實驗室正在進行的試驗情況，具體如表1所示。

1.2.4 倉庫

倉庫所存儲的原料/輔料儲存在陰涼庫中，包材存放在常溫庫中。發生停電時，倉庫日常監控位置放置了溫度記錄器（自帶電池，可供長時間使用，并且可存儲數據10 000組）。停電發生后，由兩個倉庫人員分別在陰涼庫和常溫庫中確認每個檢測點的溫度記錄器是否正常工作，對不能正常工作的溫度記錄器，及時更換為校驗合格的備用溫度記錄器。

2 偏差調查報告

我公司于2018年XX月XX日上午10：00突發停電，經調查確定原因：旁邊公司在擴建施工過程中，施工方在施工安裝配電箱接地極時，不慎將埋地供電電纜穿爆，造成電纜短路，引起斷路器跳閘，致使附近的片區全部停電。經搶修，于XX月XX日上午11：30恢復供電，停電時間共計1.5 h。停電對我公司的注射劑工程部、注射劑101生產車間、QC實驗室、倉庫均造成了一定的影響。同時，停電發生后，我公司各部門立即采取了必要的應急措施。

表1 停電發生時Q C實驗室正在進行的試驗

2.1 偏差影響及風險評估

2.1.1 注射劑工程部

2.1.1.1 空調系統

空調系統沒有正常運行，就無法維持潔凈區的環境，由于停電發生時注射劑101生產車間正在進行生產，因此，造成該批產品無法進行再生產。同時，潔凈區環境無法維持，不能保證產品的無菌性。因此，給生產造成了嚴重影響。

QC微生物實驗室的潔凈區正在進行無菌檢測用隔離器的VHP滅菌，潔凈區其他房間未進行樣品檢測。

此時VHP滅菌程序已運行到最后一個排風階段，停電后導致隔離器無法保持密閉，過氧化氫會泄漏至房間。

同時，空調系統無法運行，導致過氧化氫無法排除出房間，對人員安全造成嚴重影響。

2.1.1.2 工藝用水系統

由于停電，純化水、注射用水和純蒸汽的制備、循環系統均不能運行。同時，注射用水系統的溫度也得不到有效維持（可能低于70℃）。

停電時間過長，可能導致水系統內微生物的滋生，進而影響到工藝用水質量，停水時間接近2 h，造成的風險較大。

2.1.2 注射劑101生產車間

注射劑101生產車間正在進行生產，灌裝部件安裝完成，正在進行生產前100%稱重的校準，校準過程中灌裝了20瓶合格產品，停電導致設備無法運行，無法維持產品生產所需的潔凈環境。因此，產品的無菌性無法得到保證，對該批產品生產造成嚴重影響，生產終止。

其他崗位無活動，故影響較小。

配液罐中未灌裝藥液，因停電無法維持設備運行所需的條件，且停電時間較長，無法評估其對配液罐中藥液造成的影響。因此，將配液罐中的藥液做報廢處理。

2.1.3 QC實驗室

2.1.3.1 理化實驗室

2.1.3.1.1 GC（氣相）/HPLC（液相）

GC（編號：QC-XXX）、HPLC（編號：QC-XXX），均配有UPS電源，UPS電源能額外供電約1 h，已立即要求試驗人員按照SOP中規定的異常情況處理措施進行關機準備，停電前已經完成的運行序列，所有結果均不受影響；統一廢棄停電發生后未進樣或未完成進樣的樣品，并在儀器使用記錄上備注原因，停電發生后未進樣的樣品結果也不受影響。但是如果樣品存放時間過長，可能會變質，如果來電后直接檢測，可能影響最終測試結果的準確性。對停電發生時正在進行分析的樣品，立即停止所有的運行序列，對色譜儀和色譜柱進行初步沖洗后關機，同時做好相應的記錄，由于分析未完成，結果只能作廢，影響較小。

此外，由于UPS電源額外供電僅有1 h，色譜儀和色譜柱的沖洗可能不到位，時間長了可能導致污染物附著在色譜儀和色譜柱上，進而影響到色譜儀及色譜柱的使用壽命，因此會對色譜儀和色譜柱產生一定影響。

2.1.3.1.2 穩定性試驗箱

穩定性試驗箱（編號：QCXXX-01）正在進行批號為XXXXXXX產品的加速試驗，加速試驗條件為（40±2.0）℃、（75%±5%）RH；穩定性試驗箱（編號：QCXXX-02）正在進行批號為XXXXXXX產品的長期穩定性試驗，長期試驗條件為（25±2.0）℃、（60%±5%）RH。每臺試驗箱內部放置了作為日常檢測用的第三方的無線溫濕度探頭（該無線探頭自帶數據存儲功能，能夠存儲10 000組數據）。由于無UPS電源，停電可能導致試驗箱內的溫濕度出現偏移。來電后，通過查看無線溫度探頭數據，發現11：25—11：30時間段內的溫濕度出現了偏移，由于偏移時間較短、偏離范圍較小，所以對穩定性試驗結果造成的影響較小，對穩定性試驗樣品質量的影響較小。

2.1.3.1.3 2～8℃冰箱

2～8℃冰箱（編號：QC-XXX），每臺試驗箱內部放置了作為日常檢測用的第三方的無線溫濕度探頭（該無線探頭自帶數據存儲功能，能夠存儲10 000組數據）。

由于無UPS電源，停電可能導致冰箱內的溫濕度出現偏移。來電后，通過查看無線溫度探頭數據，發現11：00—11：30時間段內的溫度超過了8℃，最高至XX℃，冰箱里存放的樣品，包括批號為XXX的含量樣品、批號為XXX的內毒素樣品，均超過了8℃，對內毒素樣品的影響較小。經查閱，發現批號為XXX的含量樣品的穩定性較好。因此，停電對冰箱內樣品造成的影響較小。

其他儀器：統一關閉電源。

2.1.3.2 微生物實驗室

微生物實驗室正在進行無菌檢測用隔離器（編號：QC-XXX）的VHP滅菌（隔離器內放置批號為XXXXXXX的注射用XXX產品）。此時VHP滅菌程序已運行到最后一個排風階段，停電導致VHP滅菌失敗，由于未進行無菌檢測，因此對該批產品的無菌檢測結果無影響。

其他房間未進行檢測活動，亦無影響。

2.1.4 倉庫

倉庫所存儲的原料/輔料儲存在陰涼庫中，包材存放在常溫庫中。停電后，經倉庫人員現場確認后，各日常監控溫度探頭正常運行。來電后，通過監控軟件，查看停電期間溫度記錄器中檢測到的數據。經確認，常溫庫和陰涼庫的溫度均未超過標準，因此對物料影響較小。

2.2 制定CAPA（糾正與預防措施）

針對上述停電偏差調查情況，我公司制定了相應的CAPA，具體如表2所示。

由QA部門跟蹤制定CAPA的完成情況，并及時匯總數據，在所有相關CAPA執行完成后，可以考慮再次進行風險評估，根據對應的CAPA完成狀況及結果，證明風險整體可控。

雖然停電偏差的原因調查很簡單，但是制定偏差的應急處理措施及描述各部門相關儀器、設備、人員所處狀態等的工作量卻很大。QA部門在處理該偏差時，需考慮到各個部門相關儀器、設備、人員所處的狀態及信息的準確描述。這樣在制定CAPA時，就可以與之前的偏差調查形成對應，以免遺漏制定相應的CAPA。

3 結語

目前制藥企業使用的設備越來越先進，企業在更新硬件的同時，應該更加關注軟件的建設，對生產過程中遇到的各種偏差，應當能夠根據國內外的各種法規、標準、指南中的要求進行充分的調查評估，制定出合適的糾正與預防措施，以充分確認產品的安全性、有效性。

［參考文獻］

[1]藥品生產質量管理規范（2010年修訂）：衛生部令第79號[A].

[2]國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南 質量管理體系[M].北京：中國醫藥科技出版社，2011.

表2 停電偏差的CA PA

[3]國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南 廠房設施與設備[M].北京：中國醫藥科技出版社，2011.

[4]張功臣.制藥用水系統[M].2版.北京：化學工業出版社，2016.