TACE聯合放射性125I粒子及槐耳顆粒治療中晚期肝癌的臨床研究

何超雄　馮惠崗　翁裕

【摘要】 目的：探討分析經導管動脈化學栓塞（TACE）聯合放射性125I粒子及槐耳顆粒治療中晚期肝癌的效果。方法：選取番禺區中心醫院收治的中晚期肝癌患者80例，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，各40例。對照組給予TACE聯合放射性125I粒子治療，觀察組在對照組基礎上給予槐耳顆粒治療。比較兩組近期臨床療效，治療后1周AFP變化，隨訪6、12、18、24個月的生存率及不良反應。結果：觀察組近期臨床療效緩解率為95.00%，高于對照組的72.50%（P<0.05）；治療后1周，觀察組AFP變化優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；觀察組隨訪6、12、18、24個月的生存率均高于對照組（P<0.05）；觀察組不良反應發生率為10.00%，低于對照組的12.50%，但比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論：TACE聯合放射性125I粒子及槐耳顆粒治療中晚期肝癌可提高近期臨床療效，延長患者的生存期，并且提高其生命質量，值得在臨床上廣泛推廣。

【關鍵詞】 經導管動脈化學栓塞； 放射性125I粒子； 槐耳顆粒； 中晚期肝癌

Clinical Study of TACE Combined with Radioactive 125I Particles and Huaier Granule in Treatment of Middle and Advanced Liver Cancer/HE Chaoxiong，FENG Huigang，WENG Yu.//Medical Innovation of China，2018，15（06）：013-016

【Abstract】 Objective：To investigate and andyze the transcatheter arterial chemoembolization（TACE） combined with radioactive 125I particles and Huaier Granule in treatment of middle and advanced liver cancer.Method：A total of 80 patients with middle and advanced liver cancer in Panyu District Central Hospital were selected，according to the random number table method，they were divided into observation group and control group，40 cases in each group.The control group was treated with TACE combined with radioactive 125I particles treatment，and observation group was treated with Huaier Granule on the basis of control group.The short term clinical effect，change of AFP at 1 week after treatment，survival rate and adverse reaction between two groups were compared.Result：The short term clinical efficacy of observation group was 95.00%，which was higher than 72.50% of control group（P<0.05）.After treatment 1 week，the change of AFP in observation group was better than that of control group， the difference was statistically significant（P<0.05）.The survival rate of 6，12，18 and 24 months in observation group was higher than that of control group（P<0.05）.The incidence of adverse reactions in observation group was 10.00%，which was lower than 12.50% of control group，but the difference was not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：TACE combined with radioactive 125I particles and Huaier Granules in treatment of middle and advanced liver cancer can improve the short term clinical curative effect，prolong the survival period of patients and improve the quality of life，which is worth to be widely popularized clinically.

【Key words】 Transcatheter arterial chemoembolization； Radioactive 125I particles； Huaier Granule；Middle and advanced liver cancer

First-authors address：Shawan Peoples Hospital of Panyu District in Guangzhou，Guangzhou 511400，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.06.004

流行病學研究顯示，原發性肝癌在我國是一種常見病，居惡性腫瘤的第三位，其發病率呈現上升之勢，肝細胞癌世界每年發病估計不少于100萬例新患者，45%的新發肝癌患者在我國[1]。經導管動脈化學栓塞（TACE）反復多次治療灌注順鉑等化療藥物會引起肝、腎功能的損害，125I放射性粒子植入術能夠在不同部位適形種植摧毀腫瘤，已在臨床推廣應用，取得了一定的療效，槐耳作為一種新型真菌型抗腫瘤藥，能抑制腫瘤的生長，逆轉腫瘤細胞對化療藥物的耐藥問題，還可改善患者的生存質量[2]。本研究旨在探討分析TACE聯合放射性125I粒子及槐耳顆粒治療中晚期肝癌的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月-2015年12月廣州市番禺區中心醫院收治的中晚期肝癌患者80例。

（1）納入標準：①男性或非妊娠女性；②年齡18～70歲（超過60歲的患者不能同時有2種以上心、肺、肝、腎功能不全的表現）；③肝內病灶病理確診為肝細胞型肝癌，或兩種影像學檢查臨床診斷為肝癌，BCLC分期為B、C期；④臨床試驗開始前均未接受過粒子植入治療及TACE治療；⑤預期生存期>3個月；⑥依從性好，能配合觀察不良事件和療效；⑦無其他抗腫瘤伴隨治療；⑧Child分期A、B級（肝功能狀態）；⑨ECOG評分0～2分（體能狀態）；⑩首次治療前7 d內經實驗室檢查證實患者骨髓、肝腎功能滿足白細胞計數≥4×109/L，中性粒細胞≥1.5×109/L，血小板計數≥100×109/L，血紅蛋白≥70 g/L，血清膽紅素≤2倍正常值上限，AST、ALT≤5倍正常值上限，肌酐≤1.5倍正常值上限，凝血功能正常的條件[3]。（2）排除標準：①彌漫型HCC；②研究者認為患者不能夠完成整個試驗治療；③HIV抗體陽性，或患有其他獲得性、先天性免疫缺陷疾病（器官移植史除外）；④藥物未能控制的高血壓（收縮壓>160 mm Hg或舒張壓>100 mm Hg）；⑤明顯的心血管異常（如心肌梗死、上腔靜脈綜合征、入組前有2級以上的心臟病，或根據研究者判斷，患者患有增加室性心律失常風險的心臟病）；⑥之前抗癌治療的毒性反應尚未恢復或尚未從之前的抗瘤治療中完全恢復[4]。按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，各40例。患者及家屬均對本研究知情同意，且已報醫院醫學倫理委員會審查與備案。

1.2 方法 （1）對照組采用TACE聯合放射性125I粒子治療。術前準備：行血尿便常規、心電圖、胸片、血糖、凝血功能、肝、腎功能、腫瘤及肝炎病毒標志物檢查，以及腹部平掃+增強CT或MRI檢查。準備常用的造影器械、對比劑、化療藥、栓塞劑、止吐藥、鎮痛藥等。TACE插管運用Selidinger技術，選擇性進行腹腔、腸系膜上動脈造影，若是治療需要則行右膈下、腎、腎上腺、腰動脈造影，再將導管插入到腫瘤的供血動脈內進行造影，對合并有門靜脈瘺的要先栓塞瘺口，再經導管注入洛鉑25～50 mg+吡柔比星10～40 mg+碘油10～20 mL，術后給予護肝、支持及對癥治療，TACE間隔為4周。放射性125I粒子治療的第一部是使用CT掃描定位腫瘤的位置、大小并將信息傳輸到放射性粒子治療的計劃系統，第二部進行治療區域的三維立體圖的重建，計算出需要植入的粒子數目、位置和劑量，訂購平均能量7～35 keV 125I粒子，術前常規止血，CT確定穿刺部位后在靶區分批次進行穿刺，達到預計深度后拔出針芯回抽無血表示穿刺成功，將125I粒子通過粒子植入槍植入到腫瘤內，植入結束后再次使用CT進行掃描，確認粒子全部植入到位，若發現遺漏的要及時補種，在保證靶區劑量需要的同時要保護周圍組織，最后拔出穿刺導針，包扎，術后積極抗感染治療3 d[5]。（2）觀察組在對照組基礎上給予槐耳顆粒治療（生產廠家：啟東蓋天力藥業有限公司；批準文號：國藥準字Z20000109；規格：20 g×6袋），TACE術前3 d開始服用槐耳顆粒，20 g/次，3次/d，以1個月為1療程，長期服用。

1.3 觀察指標及評價標準 （1）近期療效。主要使用影像學檢查對患者的治療1個月后的效果進行評價，依據肝臟CT分析腫瘤的大小和壞死程度，完全緩解（CR）：影像學檢查未能發現腫瘤或者僅僅有索狀影響，提示腫瘤完全壞死、消失；部分緩解（PR）：影像學檢查腫瘤壞死程度和縮小明顯，較治療前減少50%以上；無變化（NC）：影像學檢查腫瘤壞死程度和縮小較治療前減少不足50%或者增大不足25%；進展（PD）：影像學檢查腫瘤較治療前增大超過25%，或者有新的病灶出現[6]。緩解=CR+PR。（2）甲胎蛋白（AFP）是原發性肝癌的高特異性和高靈敏度的腫瘤標志物，治療前和治療后1周對患者進行檢測，比較AFP的變化，方法：流式熒光發光法，儀器：全自動流式熒光發光免疫分析儀（型號為TESMI-F4000），試劑：甲胎蛋白檢測試劑盒。（3）隨訪6、12、18、24個月比較兩組生存率。（4）統計兩組治療后的不良反應。

1.4 統計學處理 使用SPSS 19.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 觀察組男21例，女19例；年齡21～68歲，平均（59.01±12.10）歲；腫瘤直徑3～8 cm，平均（5.41±1.91）cm；Child分期：A級

24例，B級16例。對照組男23例，女17例；年齡22～69歲，平均（59.22±12.08）歲；腫瘤直徑3～8 cm，平均（5.32±1.56）cm；Child分期：A級25例，B級15例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組近期臨床療效比較 觀察組近期臨床療效緩解率為95.00%，高于對照組的72.50%，比較差異有統計學意義（ 字2=7.440，P=0.006），見表1。

2.3 兩組治療后1周AFP變化比較 治療后1周，觀察組AFP變化優于對照組，其中觀察組AFP轉陰率高于對照組患者，升高率較對照組患者顯著降低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

P值 0.005 0.172 0.123

2.4 兩組隨訪生存率比較 觀察組隨訪6、12、18、24個月的生存率均高于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應比較 觀察組不良反應發生率為10.00%，低于對照組的12.50%，但比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

以往臨床上對于中晚期肝癌患者的首選治療方法是TACE，經患者的肝動脈注射抗腫瘤的藥物，腫瘤組織的藥物濃度較其他組織顯著提高，殺滅癌細胞的效果更好[7-8]。研究表明藥物濃度增高1倍，殺滅癌細胞的能力提高10倍，甚至100倍[9]。因此TACE不僅提高化療藥物對腫瘤的治療效果，同時降低了化療藥物對正常組織的反應毒性[10-12]。TACE治療時化療藥物與碘油同時肝動脈注射緩慢釋放抗腫瘤藥物，腫瘤局部保持長時間高濃度化療藥，并且肝動脈栓塞還能夠對腫瘤的血供進行有效阻斷，進而腫瘤細胞出現壞死和凋亡[13]。但是化療藥物對于腫瘤的特異性較差，多次反復進行TACE治療后才能有效果，加重患者肝腎功能的損傷，尤其是對肝實質造成損害，降低其生存率[14-15]。單純TACE治療肝癌的腫瘤壞死率不高，可能是因為腫瘤的側支循環較多，供血的支動脈較多，不能完全栓塞，多次TACE治療后化療藥物極易出現去血管化，后期治療難以找到供血動脈，腫瘤邊緣不能完全壞死，提高復發率、增加毒副作用，縮短患者的生存周期[16-17]。

臨床實踐研究顯示，放射性125I粒子對于中晚期肝癌患者有一定的臨床療效[18]。微型粒子持續散發低能量的X和γ射線，在125I半衰期內，局部組織吸收劑量可達160～180 Gy，在1.7 cm的范圍內，局部組織的劑量可以達到最高，而周圍組織的劑量陡降，呈現一種半徑平方反比定律，周圍正常的組織吸收射線的劑量很少，癌細胞的再增殖與修復，放射性125I粒子治療可以根據腫瘤的具體形狀進行種植，任何部位的腫瘤均可以放射治療，放射性粒子植入到腫瘤內部，達到有效的放射量，但是周圍組織的劑量僅僅占1/4，并且125I粒子的放射線緩慢，正常組織的劑量僅僅出現潛伏性損傷和亞致死性損傷，在較短的時間內可以恢復，因此放射性125I粒子對腫瘤細胞具有明顯的殺傷作用，且不會損傷周圍正常的組織，治療腫瘤的同時對正常的組織又起到了保護的作用[19]。采用放射性125I粒子聯合TACE治療中晚期肝癌雖然臨床療效有所提高，但是生命質量和生存率仍舊不高。

近年來槐耳作為新型的抗腫瘤藥物，具有良好增強免疫的作用，腫瘤的生長受到抑制，腫瘤細胞對化療藥物的耐藥問題有顯著的逆轉作用，提高患者的生命質量，是理想的真菌性抗腫瘤藥物，多糖蛋白（PS-T）是最主要的抗腫瘤成分，其抗癌活性良好，免疫的調節作用增強[20]。槐耳的免疫調節機制：激活巨噬細胞和NK細胞的活性，促進T淋巴細胞的分裂、增殖、成熟及分化，不斷調節T細胞的比例，患者的體液免疫也顯著提高，并且可以產生NK細胞激活因子等進一步激活細胞免疫[21]。

本研究結果顯示，觀察組近期臨床療效緩解率為95.00%，高于對照組的72.50%（P<0.05）；治療后1周，觀察組AFP變化優于對照組，其中觀察組AFP轉陰32例，高于對照組的20例，比較差異有統計學意義（P<0.05）；觀察組隨訪6、12、18、24個月的生存率均高于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；觀察組不良反應發生率為10.00%，低于對照組的12.50%，但比較差異無統計學意義（P>0.05）。結果提示，TACE聯合放射性125I粒子及槐耳顆粒治療中晚期肝癌的副反應少，安全性高。本研究將微創介入治療的理念引進治療中晚期肝癌，TACE首先將腫瘤的主體殺滅，洛鉑替代順鉑治療腫瘤具有低毒、高效等特點；其次放射性125I粒子植入到殘留的腫瘤病灶，根據腫瘤的具體形態清除腫瘤；最后槐耳在抑制腫瘤生長的同時對肝細胞損傷的修復具有促進作用，提高患者的生命質量。

綜上所述，TACE聯合放射性125I粒子及槐耳顆粒治療中晚期肝癌可提高患者近期臨床療效，延長患者的生存期，并且提高其生命質量，值得推廣。

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（收稿日期：2018-02-07） （本文編輯：董悅）