應用中醫藥療法防治化療后骨髓抑制的研究進展

沈 璟，鄧海濱

（上海中醫藥大學附屬龍華醫院腫瘤二科，上海 200232）

化療是臨床上治療惡性腫瘤的有效手段之一，但可導致以骨髓抑制為主的一系列不良反應。惡性腫瘤患者在進行化療后可發生不同程度的貧血、出血及感染等癥狀，導致其無法按時、足量地完成治療，甚至可因發生嚴重的感染而死亡。目前，西醫主要采用集落刺激因子(Colony stimulating factor，CSF)、血小板生成素 (Thrombopoietin，TPO) 等治療化療后骨髓抑制。此類藥物雖具有療效確切、起效快、適應證廣泛等優點，但也存在費用高、副作用多、療效不持久等較多的缺點。中醫藥療法強調整體觀念和辨證論治，可全面調節人體內的陰陽、氣血及臟腑功能，在治療化療后骨髓抑制方面具有理想的作用。本文主要對應用中醫藥療法防治化療后骨髓抑制的研究進展進行綜述。

1 現代西醫對化療后骨髓抑制的研究進展

化療藥物能作用于腫瘤細胞增殖周期的各個不同環節，抑制腫瘤細胞DNA的分裂增殖能力，進而可起到抑制腫瘤生長或殺傷腫瘤細胞的作用。但是，化療藥物對人體內新陳代謝較活躍部分的正常細胞，尤其是骨髓造血細胞的傷害也相當明顯。在進行化療后，患者骨髓中血細胞前體的活性可明顯下降，其骨髓三系細胞的計數也可發生不成比例的降低。患者可因白細胞( WBC) 、紅細胞(RBC)、血紅蛋白( Hb)及血小板( PLT)減少，尤其是白細胞（主要為粒細胞）明顯減少而出現不同程度的貧血、出血及感染。

目前的臨床研究證實，較易導致骨髓抑制的化療藥物主要為紫杉醇(PTX)、卡鉑(CBP)、長春瑞賓(NVB)、依托泊甙(Vp-16)、替尼泊甙(VM-26)、柔紅霉素(DNR)、阿霉素(ADM)、巰嘌呤(6-MP)、甲氨喋呤(MTX)、環磷酰胺（CTX）、異環磷酰胺(IFO)等。其中，依托泊甙(Vp-16)、甲氨喋呤(MTX)、環磷酰胺（CTX）等藥物導致骨髓抑制的作用最顯著。王大志等[1]調查了684例接受化療的住院患者骨髓抑制的發生率與其所用抗腫瘤藥物的相關性，結果證實，將這些患者所用的各類抗腫瘤藥物按照導致骨髓抑制的幾率由高到低進行排序，分別為烷化劑、抗代謝類抗腫瘤藥、金屬絡合物類抗腫瘤藥物、植物類抗微管藥、抗腫瘤抗生素類藥物。

劉秋菊等[2]對118例化療后實體瘤患者存在的可能與骨髓抑制有關的危險因素分別進行單因素及多因素分析，結果顯示，應用高劑量及高毒性的化療藥物、KPS評分≤60分、腫瘤發生骨轉移、進行化療前白細胞的水平低下、年齡因素、肝腎功能、腫瘤的分期、既往是否接受過化療等因素均可對化療后實體瘤患者發生骨髓抑制的程度造成一定的影響。

2 中醫學對化療后骨髓抑制的認識

2.1 化療后骨髓抑制的病因病機

化療后骨髓抑制患者可因白細胞、紅細胞、血小板減少或全血細胞減少而出現乏力、頭暈、氣短、心慌、腰膝酸軟、易感冒、自汗盜汗、畏寒肢冷、面色萎黃或蒼白、發熱等癥狀。因此，很多醫家都將此病歸為“虛勞”、“血虛”等證候的范疇。

2.1.1 脾腎兩虛 血液的化生與五臟均有關聯，與脾腎兩臟的聯系尤其緊密。腎為先天之本。腎藏精，精生髓，髓居于骨中而化生為血液，故有“血之源頭在乎腎”之說。可見，腎是血液生成最主要的來源。脾為后天之本，氣血生化之源。脾胃所化生的水谷精微是生成血液最基本的物質之一。先天之腎與后天之脾相互資生，腎中之精與脾胃中的水谷精微可共同生成血液。這就是“精血同源”的理論。《素問·生氣通天論》中說：“骨髓堅固，氣血皆從。”這進一步體現了骨髓與血液化生的密切聯系。腎精盈滿，骨髓充足，才能化血旺盛。吳荻等[3]經過臨床觀察后發現，化療后骨髓抑制主要是由脾腎氣虛所致。氣虛精虧則血液不足，可導致血液瘀滯及諸多的病理變化。田衛衛等[4]認為，化療后骨髓抑制的發生機制以脾腎虧損為本，以毒瘀互結為主要的病理環節。周永明[5]認為，化療后骨髓抑制與再生障礙性貧血等血液系統疾病的發病機制有共通之處。腎主骨、藏精而可生髓化血，脾統血而可化生精微氣血。《類證治裁》中說：“凡虛損多起于脾腎。”《張氏醫通》中說：“人之虛，非氣即血，五臟六腑莫能外焉，而血之源頭在乎腎，氣之源頭在乎脾。氣不耗，歸精于腎而為精。精不泄，歸精于肝而化清血。……胃氣勝則諸病不生，縱有賊邪侵犯，氣復自已。”脾胃及肝腎功能的協調在精血生化的過程中會起到至關重要的作用。對患者進行化療常會引起胃腸道的不良反應，加重其脾胃的負擔，影響其中焦斡旋。總之，脾腎虧損是導致化療后骨髓抑制重要的病機之一。

2.1.2 藥毒 現代中醫學的觀點認為，化療藥物雖然能夠抑制或殺傷腫瘤細胞，但也會傷及患者體內正常的細胞，引發一系列的毒副反應，使“虛者更虛”。因此，《內經》中說：“大毒治病，十去其六……無使過之,傷其正也。”一些醫家將化療后發生骨髓抑制的原因歸結為化療藥物中的毒性成分形成邪毒（藥毒），侵害人體，使人體內陰陽氣血受損及臟腑功能失調所致。蔣立峰等[6]認為，化療后骨髓抑制可視作藥毒侵襲機體后導致的陰陽失和、氣血兩虛及臟腑虧損。作為一種毒邪，化療藥物可直接侵害骨髓，導致腎精虧虛、精氣耗傷，傷及人之根本，致使血液生化無源。而且，化療藥物的毒性成分還能損傷脾胃的運化功能，導致氣血生化乏力。

2.1.3 血瘀 王振強等[7]將惡性腫瘤及化療后骨髓移植的發生均歸結于血瘀。惡性腫瘤是在正氣虧虛的基礎上發生癌毒內蘊，阻礙經絡氣血的正常運行，進而使血行不暢、血液瘀結所致。進行化療雖能抑制或殺傷腫瘤細胞，清除癌毒，但也會進一步損傷惡性腫瘤患者體內的正氣及腎中精氣。氣虛則無法推動血液的運行，進而可導致血瘀證。血瘀證患者的臨床表現主要為疼痛、積聚包塊、經血色黯、舌質紫暗等。王佳等[8]觀察了腫瘤患者在接受化療后其血液高黏狀態的變化情況，結果發現，在接受化療后其血液的高黏狀態不僅沒有減輕，反而在進一步加重。與未接受化療的腫瘤患者相比，接受化療后此病患者出現血瘀證的幾率明顯較多。劉麗榮[9]等發現，晚期肺癌與化療后骨髓抑制的中醫辨證分型之間存在一定的關聯性。在化療后骨髓抑制的臨床證型中，氣滯血瘀證最為多見，陰虛熱毒證和氣陰兩虛證次之，而氣虛痰濕證較為少見。總之，化療后骨髓抑制的中醫病機可概括為：人體受到癌毒的侵襲而導致正氣虧虛，又經受藥毒之侵害，導致脾腎虧虛，先天受損，后天不化，氣血陰陽俱虧，最終引起虛實夾雜之證。

3 可防治化療后骨髓抑制的中藥

《素問·至真要大論》中說：“疏其血氣，令其調達，而致和平。” 中醫強調整體觀念和辨證論治，主張全面調節人體內的陰陽、氣血及臟腑功能。近年來，中醫在防治化療后骨髓抑制方面取得了一定進展。

3.1 用中藥單藥防治化療后骨髓抑制

徐尚福等[10]在研究人參皂苷Rg1對環磷酰胺（CTX）所誘導的骨髓抑制模型小鼠骨髓功能的影響時發現，Rg1能夠上調骨髓細胞CaSR和MAPK mRNA 的水平及相關蛋白的表達，并可上調骨髓細胞間液和外周血中SCF、SDF-1和IL-3的表達，進而可不同程度地恢復小鼠的骨髓功能。金錦梅等[11]在臨床試驗中發現，人參皂甙在合適的濃度下不僅能促進CD34+造血干/祖細胞的增殖，還能誘導其定向分化。呂艷等[12]發現，人參總皂甙具有增強紅系造血功能的作用，其作用機制主要為促進促紅細胞生成素的分泌及在轉錄水平上調節造血組織相應受體的表達等。張紅梅等[13]發現，將黃芪不同的有效成分進行配伍（如將黃芪多糖與皂苷、黃酮相配伍）應用能夠調節粒細胞集落刺激因子(G-CSF) 、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子( GM-CSF) 、腫瘤壞死因子-β( TNF-β) 等造血正、負調控因子的表達，促進骨髓抑制模型小鼠粒系的造血功能。徐尚福等[14]經臨床試驗證實，黃芪多糖能夠加速CTX誘導的骨髓抑制下造血干細胞的增殖，并可促進造血干細胞向外周動員并分化為外周血細胞，進而可改善血象。程建峰等[15]發現，在使用黃芪多糖后，受環磷酰胺毒性作用的模型小鼠其骨髓有核細胞數、外周血白細胞數均可明顯增多，其存活率可明顯增高。可見，黃芪多糖能夠有效抑制環磷酰胺的毒性及使其誘導的小鼠骨髓有核細胞數和外周血白細胞數減少。李方方[16]發現，懷山藥提取物可在一定程度上促進骨髓抑制貧血模型小鼠骨髓細胞中增殖細胞核抗原（PCNA）的表達及骨髓中有核細胞的增殖，進而可加快其骨髓造血功能的恢復。另一方面，此藥可增加骨髓抑制貧血模型小鼠骨髓中凋亡抑制基因（Survivin）的表達，保護其骨髓細胞，防止其在接受化療后發生骨髓細胞凋亡，促進其骨髓中有核細胞的增殖及骨髓造血微環境損傷的修復，進而可加快其骨髓造血功能的恢復。馮雪梅等[17]研究證實，制首烏總多糖能夠顯著上調骨髓抑制貧血小鼠脾臟中紅細胞生成素受體（EPOR）和GATA-1mRNA的表達，進而可促進其造血功能的恢復。劉屏等[18]研究發現，兒茶素（雞血藤中主要的活性成分之一）能誘導骨髓抑制模型小鼠脾細胞內IL-6 mRNA 和GM-CSF mRNA 的表達，促使其骨髓細胞跳出“G1期阻滯”且直接進入細胞增殖周期，加速其體內造血干/祖細胞的增殖和分化，進而可調控其造血功能。王東曉等[19]通過試驗證實，雞血藤中起到補血活血作用的主要物質為兒茶素。兒茶素能夠促進骨髓抑制小鼠造血祖細胞的增殖，并可緩解其造血祖細胞的內源性增殖缺陷。張新勝等[20]研究了紅景天苷對骨髓抑制貧血小鼠骨髓造血功能的影響。研究結果顯示，紅景天苷可增強骨髓細胞中基質金屬蛋白酶-2和基質金屬蛋白酶-9的表達，增加其在骨髓造血微環境內的活性，加速骨髓微血管損傷的修復，強化造血干細胞增殖、遷移和分化的能力，進而可改善骨髓的造血功能。

3.2 用傳統中藥復方防治化療后骨髓抑制

楊嵐等[21]經試驗證實，當歸補血湯能上調骨髓有核細胞中抗凋亡基因Bcl-2 和促細胞增殖基因cmy-cmRNA 的表達，因此具有促進骨髓細胞增殖并抑制其凋亡的作用。嚴蘇純等[22]分別觀察了應用當歸補血湯湯劑及顆粒劑治療骨髓抑制的效果。結果顯示，這兩種當歸補血湯制劑均能誘導骨髓抑制小鼠外周血細胞和骨髓有核細胞的生成，并能提高體外培養造血祖細胞集落的產生率。進一步的研究證實，這兩種當歸補血湯制劑均能調節骨髓細胞中促紅細胞生成素( EPO) 、粒細胞巨噬細胞刺激因子( GM-CSF) 及血小板生成素( TPO) 的表達，并可促使骨髓造血細胞從G0 /G1期加速進入G2 /M 期和S 期，進而可改善外周血象和骨髓象。羅海鷗等[23]發現，聯用十全大補湯與5-Fu進行治療可增加肝癌小鼠骨髓造血細胞中NF-KB的表達，抑制其中Caspase-3的表達，并能在一定程度上防止其發生白細胞計數減少。可見，十全大補湯能調控導致細胞凋亡相關的機制，對抗化療藥物5-Fu所致骨髓抑制。劉培民等[24]發現，以阿膠為君藥的復方阿膠漿對肺癌具有一定的抑制作用，可有效緩解化療所致白細胞減少、免疫力低下、體重下降、感染等不良反應。對接受化療的荷瘤小鼠應用復方阿膠漿進行治療可產生協同增效的作用，可明顯延長其生存時間。

3.3 用現代中藥制劑防治化療后骨髓抑制

沈云輝等[25]研究了雙黃升白顆粒對白細胞減少癥模型小鼠骨髓細胞增殖及粒單系集落刺激因子(GM-CSF)生成的影響,并探討其作用機制。結果顯示，雙黃升白顆粒能夠促進白細胞減少癥模型小鼠骨髓細胞的增殖,升高其血清中GM-CSF的水平，促進其脾細胞中GM-CSF蛋白的表達,升高白細胞的水平。王立芳等[26]研究了雙黃升白顆粒對化療后骨髓抑制荷瘤小鼠骨髓和腫瘤細胞周期進行雙重調控的作用機制，結果顯示，雙黃升白顆粒能夠促使試驗小鼠的骨髓細胞越過G0 /G1 期，直接進入S 期, 加速正常細胞周期的進程,減慢腫瘤細胞周期的進程，上調骨髓中CDK4 、CDK6 與cyclin D1 的表達, 下調腫瘤組織中CDK4 、CDK6 與cy clin D1 蛋白的表達。因此，該藥對骨髓抑制Lewis肺癌荷瘤小鼠的細胞周期具有雙重調控的作用,能夠促進其骨髓細胞的增殖,抑制其腫瘤細胞的增殖。賈亮亮等[27]研究了地榆升白片對環磷酰胺所致骨髓抑制模型小鼠造血功能的保護作用。結果顯示，地榆升白片能夠顯著增加此類小鼠外周血中白細胞的數量、骨髓中有核細胞的數量及骨髓中DNA的含量,恢復其骨髓中各期細胞的百分比。由此可見，地榆升白片對環磷酰胺所致骨髓抑制具有改善和恢復的作用。

4 用中醫藥療法防治化療后骨髓抑制的臨床研究進展

王中奇等[28]將155例化療后發生白細胞減少的肺癌患者分為治療組（雙黃升白顆粒組）和對照組（利血生組），為兩組患者分別應用雙黃升白顆粒或利血生進行2周的治療或用藥至其外周血白細胞計數≥4.0×109/L為止，然后觀察其臨床療效及外周血白細胞計數及免疫功能的變化情況。結果顯示，雙黃升白顆粒是一種安全有效的中藥升白制劑，能夠有效治療化療后骨髓抑制所致外周血白細胞計數減少。張銘等[29]將131例辨證為精氣虧虛證的惡性腫瘤患者隨機分為兩組，并研究用雙黃升白顆粒防治化療后骨髓抑制的安全性和有效性。結果顯示，有補腎生髓之效的雙黃升白顆粒能夠拮抗骨髓抑制所致白細胞減少的發生，減緩其白細胞指標下降的速度, 升高其白細胞的水平，提高其對化療的耐受性, 并可減輕其臨床癥狀。可見，為接受化療的精氣兩虧型惡性腫瘤患者應用雙黃升白顆粒進行治療可取得防治骨髓抑制的效果。

童康爾等[30]觀察了對121例III～IV期非小細胞肺癌患者采用非小細胞肺癌一線化療方案TP、GP或NP進行治療后其發生骨髓抑制的情況及為其應用參麥注射液防治化療后骨髓抑制的效果，結果顯示，與不使用參麥注射液的患者相比，使用參麥注射液的患者在進行化療期間其0～II度白細胞減少的發生率較高（P＜0.05）,但III～IV度白細胞減少的發生率較低（P＜0.05）。可見，參麥注射液在緩解晚期非小細胞肺癌患者接受化療后發生的骨髓抑制方面具有一定的臨床應用價值。

吳畑華[31]將辨證為脾氣虧虛證的62例老年Ⅲ期及高風險Ⅱ期腸癌患者隨機分為空白組和康艾注射液治療組，在兩組患者接受手術治療后均采用xelox方案對其進行周期性規范化療，在此基礎上為治療組患者在每次進行化療期間均應用康艾注射液進行輔助治療。在對兩組患者進行首次化療前、進行化療4個周期后分別記錄其血液指標、KPS評分、QLQ-C30評分及發生不良反應的情況。結果顯示，為接受手術的脾氣虧虛型老年結直腸癌患者采用xelox方案進行術后輔助化療期間為其應用康艾注射液進行輔助治療能顯著提高其主觀及客觀生活質量，促進其白細胞、血紅蛋白水平的增高，減輕其化療后骨髓抑制及神經系統的不良反應（但不能明顯改善血小板數減少、消化道癥狀及手足綜合征等不良反應）。

黃智芬[32]等將60例晚期乳腺癌患者分為治療組與對照組，為兩組患者均采用相同的CTF方案進行化療，在此基礎上為治療組患者加用參芪扶正注射液進行治療，治療21 d為1個周期，在治療2個周期后評價其臨床療效。結果顯示，為晚期乳腺癌患者應用參芪扶正注射液進行治療可有效調節其細胞免疫功能，并可減輕其發生化療后骨髓抑制的程度，增強其療效，改善其臨床癥狀，提高其生活質量，延長其生存期。

近年來，隨著現代中藥提取工藝的不斷發展，中藥注射液在治療化療后骨髓抑制方面顯現出越來越重要的價值。段萍等[33]研究發現，在對惡性腫瘤患者進行化療期間為其應用黃芪注射液進行輔助治療可減毒增效，減輕化療藥物對其骨髓造血功能的損害，調節其機體的細胞免疫及體液免疫功能，防止其因發生過度的骨髓抑制而中斷化療。

單學赟等[34]將60例首次進行化療后發生骨髓抑制的患者分為兩組，為其單用G-CSF或聯用G-CSF 與地榆升白片進行治療，并對比觀察其臨床療效。結果證實，地榆升白片能夠誘導骨髓釋放白細胞且能與G-CSF產生協同作用，提高患者體內中性粒細胞的水平，減輕其發生骨髓抑制的程度，降低其感染性并發癥及化療不良反應的發生率，而且用藥的安全性及性價比均較高。陳嬋娟等[35]在觀察了早期聯用G-CSF與地榆升白片對接受化療后白細胞減少的患者進行升白治療的有效性及安全性后認為，早期聯用G-CSF與地榆升白片對其進行治療能有效改善其白細胞減少的情況，保障其化療的順利進行,提高其生存質量，而且不會引起嚴重的不良反應。

廖湘暉等[36]觀察了安多霖對進展期胃腸道腫瘤患者接受化療后其免疫功能的影響。他們將40例進展期胃腸道腫瘤患者隨機分為對照組（單純化療組）和試驗組（化療+安多霖組）。為對照組患者采用化療方案FOLFOX4進行治療，為試驗組患者采用化療+安多霖方案進行治療。在兩組患者接受化療前1 d及接受化療7 d后對其進行外周血 T淋巴細胞亞群及血常規檢查，并對比分析其臨床療效。結果顯示，化療后試驗組患者外周血 CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比值均高于對照組患者，其白細胞指標也高于對照組患者。可見，安多霖能有效增強接受化療后進展期胃腸道腫瘤患者的免疫功能，并可改善其骨髓抑制的情況。

5 總結

化療后骨髓抑制是一種多系統、多環節、多靶點的疾病。中醫藥療法注重整體觀念、辨證論治及個體化治療。用中醫藥療法治療惡性腫瘤的目標不僅是殺滅癌細胞和縮小腫瘤病灶，更在于提高此病患者的生存質量，延長其生存期。目前，臨床上關于應用中醫藥療法防治化療后骨髓抑制的研究仍較少。將來，我們應將動物實驗研究和臨床研究進行進一步的聯動，對應用中醫藥療法防治化療后骨髓抑制的效果（尤其是如何提高療效維持的時間及縮短治療后各系細胞升高所需的時間）進行大樣本、多中心的臨床研究。