腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤9例臨床病理學特征

魯姍姍，蔣冬先，張小壘，高 峰，紀 元，侯英勇

腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤屬于罕見的原發性腎上腺皮質腫瘤，1986年由Kakimoto等[1]首次報道。2004年Bisceglia等[2]提出腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤的診斷標準，將其分為良性、惡性潛能未定及惡性三種類型。腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤診斷要點是進行良、惡性的判斷，由于臨床病例較少，文獻報道有限。本文收集9例腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤，對其臨床、病理、免疫表型及預后進行觀察，并復習相關文獻，以提高臨床、病理醫師對該病的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2011年5月～2020年5月復旦大學附屬中山醫院收治的9例腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤。9例均為手術切除標本，男性5例，女性4例，年齡26～64歲，平均46歲。

1.2 方法腫瘤組織均進行HE、免疫組化及網狀纖維染色。免疫組化染色采用EnVision兩步法，抗體包括SF-1、α-inhibin、Melan-A、Ki-67、CgA、CD56、Syn、CK(AE1/AE3)、vimentin,均為小鼠抗人單克隆即用型抗體，購自DAKO、Leica及上海基因公司。網狀纖維染色采用Gomori銀染色法。

1.3 判斷標準依據Bisceglia等[2]提出的腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤的評分標準進行良、惡性判斷。(1)主要標準：核分裂象>5個/50 HPF、非典型核分裂象和靜脈侵犯；(2)次要標準：腫瘤直徑> 10 cm和(或)質量>200 g、有壞死、包膜侵犯及竇隙侵犯。符合任一主要標準者均可診斷為惡性腫瘤；符合1～4個次要標準者，可診斷為惡性潛能未定的腫瘤；不符合任何主要和次要標準者診斷為良性腫瘤。

2 結果

2.1 臨床特征9例腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤有7例為體檢發現，其余2例分別因腰痛、腰部不適及腹部膨隆就診。腫瘤最大徑2～19 cm，平均最大徑8 cm。發病部位左側8例，右側1例。2例表現為皮質醇增多癥，1例未查激素，其余6例均為無功能性(表1)。

表1 9例腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤的臨床病理特征

2.2 病理學檢查

2.2.1眼觀 9例腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤均為單發，大體呈結節樣，有包膜，切面灰黃色或灰褐色，質軟，大者可出現出血、壞死及囊性變。

2.2.2鏡檢 低倍鏡下腫瘤細胞呈片、巢狀及梁狀排列，少數可見假腺樣生長方式(圖1)。腫瘤細胞體積大，胞質嗜酸性、細顆粒狀；細胞核深染或呈空泡狀，無核仁或有單個小核仁，可見核內假包涵體(圖2)。腫瘤細胞間可見散在分布的瘤巨細胞、多核瘤巨細胞，腫瘤體積大者可出現較多固縮核。腫瘤間質富于小血管，可見散在分布的炎癥細胞浸潤灶。部分腫瘤細胞內可見脂褐素沉積，少數病例可出現鈣鹽沉積。

圖1 腫瘤細胞呈小梁狀及假腺樣生長 圖2 腫瘤細胞胞質嗜酸性，部分腫瘤細胞含較多脂褐素，可見核內假包涵體 圖3 腫瘤細胞彌漫分布，異型明顯，可見凝固型壞死灶 圖4 腫瘤細胞彌漫分布，可見大片凝固型壞死 圖5 腫瘤細胞SF-1陽性，EnVision兩步法 圖6 惡性腫瘤細胞Ki-67增殖指數，EnVision兩步法 圖7 良性腫瘤細胞巢周圍網狀纖維支架完整存在，Gomori銀染法 圖8 惡性腫瘤細胞巢周圍網狀纖維支架被破壞，Gomori銀染法

參考Weiss評分系統，分別統計9例腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤的相關病理學特征。9例標本均有透明細胞比例≤ 25%、彌漫性結構比例>33%。本組7例具有高度核異型性；僅2例核分裂象>5個/50 HPF，其中1例有病理性核分裂象。4例出現壞死，其中3例為片狀壞死，1例為散在小灶性壞死(圖3、4)；1例有包膜侵犯。9例均未發現靜脈侵犯、竇隙侵犯。參照Lin-Weiss-Bisceglia(LWB)評分系統，9例腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤中有2例為惡性腫瘤，2例為惡性潛能未定腫瘤，5例為良性腫瘤。

2.3 免疫表型9例腫瘤細胞均表達SF-1(圖5)，Melan-A、CD56均有不同程度表達，CgA均不表達；7例表達vimentin，6例α-inhibin、Syn有不同程度表達，5例CK(AE1/AE3)有不同程度表達；Ki-67增殖指數在良性病例中均≤5%，在2例惡性潛能未定腫瘤中分別為8%、10%，在2例惡性腫瘤中均>10%(圖6)。網狀纖維染色顯示：5例良性腫瘤細胞巢周圍網狀纖維支架完整存在(圖7)，2例惡性腫瘤網狀纖維支架均不同程度被破壞(圖8)，2例惡性潛能未定腫瘤部分區網狀纖維支架稀疏、減少。

2.4 治療及隨訪所有病例均行手術切除，1例失訪，其余8例隨訪時間4～104個月，均未發生轉移或復發。

3 討論

嗜酸細胞性腫瘤屬于罕見的原發性腎上腺皮質腫瘤，由Kakimoto等[1]1986年首次報道，目前文獻多為個案及小宗病例。迄今為止國外報道近200例，國內報道腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤大部分為良性。腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤可發生于任何年齡，多發于女性，男女比約為1 ∶2，發生部位左側多于右側(左側約占64%)[3]。腫瘤大部分是無功能性的，缺乏特征性的臨床表現，少數可表現為不同的臨床癥狀，包括皮質醇增多癥、原發性醛固酮增多癥等[4]。本組9例腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤中，男性5例、女性4例，發生在左側腎上腺8例，右側1例；其中2例表現為皮質醇增多癥，1例未查激素，其余6例均為無功能性。

腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤的診斷主要依靠組織病理學，典型者腫瘤呈棕褐色，腫瘤細胞胞質因富含線粒體呈嗜酸性。根據所含嗜酸細胞比例的不同，有學者提出，當腫瘤由90%的嗜酸性細胞組成時，稱為單純性腎上腺皮質嗜酸性腫瘤，當腫瘤含50%～90%的嗜酸性細胞時，稱為混合性嗜酸性腫瘤[5]。本組9例均為含有>90%嗜酸性細胞的單純性腎上腺皮質嗜酸性腫瘤，腫瘤細胞呈片狀、巢狀或梁狀排列，少數呈假腺樣生長方式；腫瘤細胞胞質呈嗜酸性、細顆粒狀。

腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤的診斷關鍵是對其進行良、惡性判斷。目前對于普通的腎上腺皮質腫瘤良、惡性的判斷，應用最廣泛的仍然是Weiss評分標準[6]，由于大多數嗜酸細胞性腫瘤具有彌漫性結構、透明細胞比例≤25%以及較高的核級，按照Weiss評分標準大多數嗜酸性腫瘤被歸為惡性。Weiss評分標準易將良性或交界性嗜酸細胞性腫瘤高估為惡性，因此其并不適用于腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤的診斷。Bisceglia等[2]于2004年提出腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤的診斷標準，將其分為良性、惡性潛能未定及惡性三種類型。Kanitra等[3]依據LWB評分標準，對既往報道的140例腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤進行分析，約35%的腫瘤歸為良性，41%為惡性潛能未定，約24%為惡性；良性、惡性潛能未定、惡性腫瘤的5年總生存率分別為100%、88%、47%，LWB評分標準的應用有助于識別需要長期密切監測的患者。網狀纖維染色[7-8]在腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤的良、惡性鑒別中有一定價值，但需要結合其他組織學指標，包括壞死、核分裂象以及血管侵犯。赫爾辛基評分是由Pennanen等[9]提出的預測腎上腺皮質癌轉移的新模式，Renaudin等[10]的研究提示赫爾辛基評分在預測腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤的良、惡性中，不僅具有良好的敏感性，其特異性要高于LWB評分系統。目前，鑒別腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤良、惡性的應用價值，仍需積累更多的病例及長期的隨訪進行驗證。

腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤的鑒別診斷，主要與腎上腺嗜鉻細胞瘤以及其他轉移源性腫瘤進行鑒別。免疫組化染色可以為鑒別診斷提供幫助，目前常用的腎上腺皮質起源標志物包括α-inhibin、Melan-A，但其特異性、敏感性均較低；SF-1(孤兒核受體類固醇生成因子)是腎上腺皮質及性腺發育、類固醇生成調節所必須的重要調節因子，它不僅是一種腎上腺皮質特異性標志物，具有較好的敏感性及特異性，還是腎上腺皮質癌的預后指標，SF-1高表達者預后差[11]。Duregon等[12]研究提示SF-1在腎上腺皮質嗜酸細胞癌中低表達。本組9例均彌漫表達SF-1，其在腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤中的預后價值有待進一步分析。其他常用的標志物包括Syn、Calretinin、CD56、CK(AE1/AE3)、vimentin等，腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤可有不同程度表達，CgA、S-100通常不表達。目前，免疫組化標記對嗜酸細胞腫瘤良、惡性鑒別的作用仍然有限。有研究報道[3]表達Syn的病例及不表達vimentin的病例更傾向于良性。Ki-67增殖指數被認為對腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤的預后有價值。Ohtake等[13]研究顯示Ki-67增殖指數>10%時，提示其與多種重要的惡性組織學指標有關，如靜脈侵犯、侵犯周圍器官或遠處轉移。Renaudin等[10]報道Ki-67增殖指數≤5%的嗜酸細胞性皮質腫瘤預后好，Ki-67增殖指數>10%者預后差。本組Ki-67增殖指數在良性病例中均≤5%，在惡性腫瘤中均> 10%，而惡性潛能未定腫瘤為5%～10%。

目前，腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤的治療以手術切除為主，主要采用腹腔鏡或開腹手術，對于腫塊直徑>6 cm者建議開腹手術[4]。腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤被認為是低度惡性腫瘤，其生存期比普通的腎上腺皮質癌長[5]；單純性的嗜酸細胞性腫瘤生存期比混合性的嗜酸細胞性腫瘤長[10]。國內一項研究報道7例腎上腺皮質嗜酸細胞癌中，3例發生遠處轉移，3例死亡，病死率為42.9%，其認為腎上腺皮質嗜酸細胞癌是否為低度惡性腫瘤，尚需進一步證實[14]。本組收集9例單純性嗜酸細胞性腫瘤，其中2例為惡性，分別隨訪60、32個月，目前仍無瘤生存。不同文獻報道之間出現差異的原因，一方面可能是由于病例數的限制，另一方面有些研究者在納入病例時，并未說明嗜酸細胞所占比例。因此，腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤的預后，尚需更多樣本的分析及長期隨訪進一步明確。

總之，腎上腺皮質嗜酸細胞性腫瘤屬于罕見的原發性腎上腺皮質腫瘤，其診斷主要依靠組織病理學及免疫組化檢查，手術切除是其治療的主要手段。診斷要點是鑒別其良、惡性，對于惡性潛能未定或惡性病例需要長期密切監測及隨訪。