脂質體多柔比星聯合環磷酰胺與表柔比星聯合環磷酰胺治療晚期乳腺癌的效果比較

呂一駿，陳婭婭，吳偉主

乳腺癌已經在全球范圍內成為了女性最常見的惡性腫瘤之一[1]。雖然蒽環類藥物顯著改善了乳腺癌患者的預后，但嚴重的不良反應限制了其在臨床上的長期應用[2]。目前NCCN指南以及中國指南均推薦蒽環類藥物聯合環磷酰胺（AC或EC）用于晚期乳腺癌的化療。臨床常用的蒽環類藥物包括多柔比星（ADM）、表柔比星（EPI）和脂質體多柔比星（PLD）。本研究對脂質體多柔比星聯合環磷酰胺與表柔比星聯合環磷酰胺治療晚期乳腺癌的臨床療效及不良反應進行對比分析，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選擇寧波市醫療中心李惠利東部醫院2015年12月至2017年7月收治的46例局部晚期、術后復發或轉移性乳腺癌患者，年齡28～71歲，平均（42.3±8.5）歲；根據 2017年版NCCN指南，患者的臨床分期均在IIIA期以上，其中IIIA期 17例，IIIB期 15例，IIIC期5例，IV期9例；浸潤性導管癌40例，浸潤性小葉癌5例，髓樣癌1例。所有患者在3個月內均未使用過蒽環類藥物進行抗腫瘤治療；治療前血常規、肝腎功能及心電圖等均正常；無化療禁忌證，能耐受4個周期的化療治療；主要臟器心、肝、肺及腎等功能均無損害。

1.2分組與化療方案 46例患者根據治療藥物不同分為脂質體多柔比星+環磷酰胺組（DC組）和表柔比星+環磷酰胺組（EC組），各23例。DC組平均年齡（47.5±4.2）歲；IIIA期9例，IIIB期6例，IIIC期3例，IV期5例；浸潤性導管癌20例，浸潤性小葉癌2例，髓樣癌0例。EC組平均年齡（37.1±3.6）歲；IIIA 期8例，IIIB期9例，IIIC期3例，IV期4例；浸潤性導管癌20例，浸潤性小葉癌2例，髓樣癌1例。兩組一般資料差異無統計學意義（＞ 0.05）。

DC組患者采用脂質體多柔比星（鹽酸多柔比星脂質體注射液，規格：20 mg/瓶）聯合環磷酰胺方案（脂質體多柔比星35 mg/m2，靜脈滴注，1 次/d，21d 為 1 個周期，共4周期+環磷酰胺600mg/m2，靜脈推注，1次/d，21d為1個周期，共4周期）。對 EC組患者采用表柔比星聯合環磷酰胺方案（表柔比星90mg/m2，靜脈滴注，1次/d，21d為1個周期，共4周期+環磷酰胺600mg/m2，靜脈推注，1 次/d，21 d為1個周期，共4周期）。脂質體多柔比星及表柔比星均溶于500 ml 5%的葡萄糖溶液中，靜脈緩慢滴注，同時檢查患者血壓、神志、皮膚等情況。在進行化療前后，對患者給予地塞米松、西咪替丁及維生素B6，預防過敏、水鈉潴留和手足綜合征。化療前后對患者進行血常規、血清心肌酶、心臟功能、肝腎功能等檢測。

1.3療效與不良反應評價

1.3.1療效評定 患者在完成4個周期的治療后3周，進行療效評估。臨床療效評估根據RECIST實體瘤療效評價標準[3]分，其中完全緩解（CR）：所有靶病灶消失，無新病灶出現；部分緩解（PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%；疾病穩定（SD）：靶病灶最大徑之和縮小未達PR，或增大未達疾病進展（PD）；PD：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，及其絕對值增加至少5 mm，出現新病變也視為PD。CR及PR視為有效。

1.3.2不良反應評定 不良反應按照WHO評價標準進行臨床評估，分為0級（無）、I級（輕度）、II級（中度）、III級（重度）和IV級（威脅患者生命）。

1.4統計方法 采用SPSS22.0統計軟件進行統計學分析，計數資料采用2檢驗。＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組療效比較 DC組總體有效率為73.9%，EC組中總體有效率為56.5%，兩組療效差異無統計學意義（2=2.143，=0.543）；但DC組CR比例高于EC組（2=4.84＜0.05）。見表1。

2.2兩組不良反應比較 DC組輕中度（I～II級）不良反應主要表現為口腔潰瘍和皮膚毒性；III級嚴重不良反應有1例（4.3%），表現為皮膚毒性，無IV級嚴重不良反應；患者均未出現脫發、胃腸道反應、心臟毒性和骨髓抑制。EC組輕中度（I～II級）不良反應主要表現為胃腸道反應、脫發和骨髓抑制；III級嚴重不良反應主要表現為心臟毒性和骨髓抑制，且合并有I～II級嘔吐和脫發；IV級嚴重不良反應主要表現為骨髓抑制，且合并有I～II級嘔吐和脫發；心臟毒性和骨髓抑制為主要的嚴重不良反應；患者均未出現心力衰竭和心肌梗塞等嚴重心臟毒性。DC組不良反應發生率少于EC組（2=16.23＜0.05）。見表2。

3　討論

蒽環類藥物在乳腺癌的化療中已廣泛使用，屬于細胞周期非特異性藥物，可抑制RNA和DNA的合成，抗瘤譜較廣，具有強烈的細胞毒性作用。其作用機制主要是蒽環類藥物的糖苷配基會干擾堿基配對而抑制核酸的合成。同時，蒽環類藥物的代謝產物也可造成細胞損傷[4]。其劑量與效應呈正線性關系，即劑量越高，療效越好，但毒副反應越大。主要表現為中性粒細胞減少和白細胞減少、心臟毒性、胃腸道反應、脫發、口腔黏膜炎等；其劑量限制性毒性為骨髓抑制和心臟毒性，心臟毒性具有累積性，限制了蒽環類藥物的長期使用[5]。研究發現在接受蒽環類藥物治療的前幾年中，超過50%的患者發生左心室結構和功能的亞臨床改變，比如后負荷的增加或收縮能力的下降，即使低劑量多柔比星治療的患者在長期隨訪時同樣可以出現心功能異常[5]。越來越多研究表明蒽環類藥物對心臟的器質性損害從第1次應用時就可能出現，呈進行性加重，且不可逆，其嚴重程度與其累積劑量呈正相關，并存在個體差異[7-9]。

脂質體多柔比星是通過將類脂雙分子層包裹多柔比星后形成的。因為脂質體同時具有親水和疏水的分子特性，所以用其包裹的多柔比星具有天然靶向性、緩釋性、細胞親和性和組織相容性等優點。臨床前研究顯示脂質體多柔比星在心肌組織中的濃度較常規多柔比星降低 30～40%[9-11]。此外，脂質體多柔比星半衰期較多柔比星延長（近 46 h），使得其可能產生更強的抗腫瘤活性。在轉移性乳腺癌患者中進行的研究顯示，當患者的累積劑量＞ 500 mg/m2時，接受多柔比星治療的患者發生心臟事件的危險率為40%，而接受脂質體多柔比星治療的患者的危險率則僅為11%（=3.16，＜0.001）；且當累積劑量＞450 mg/m2時，接受PLD組的患者發生心臟事件的風險并未繼續增加[12]。目前NCCN指南已經將單藥PLD（50mg/m2，每4周1次）作為晚期乳腺癌的可選方案[13]。

本文結果顯示在晚期乳腺癌化療中應用脂質體多柔比星聯合環磷酰胺方案，與多柔比星聯合環磷酰胺方案總體療效相當，且CR比例高，不良反應少。但本研究樣本量較小，不足以成為有力臨床證據，期待下一步更大樣本的臨床研究。

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表1　DC組與EC組療效比較 例（%）

表2　DC組與EC組不良反應比較 例（%）

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