右美托咪定預(yù)防老年患者術(shù)后譫妄的研究進(jìn)展

胡雙飛，錢少杰

隨著我國人口老齡化問題日益嚴(yán)重,醫(yī)療技術(shù)及生活水平的提高使更多的老年患者能夠得到手術(shù)的治療而延長生命,但是POD并發(fā)癥的發(fā)生率也越來越高。POD可延長住院時間、增加醫(yī)療費(fèi)用及產(chǎn)生術(shù)后并發(fā)癥，尤其是可明顯增加患者術(shù)后心肺并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率。DEX因其特殊的藥理特性，可有效的降低POD的發(fā)生率。本文就DEX預(yù)防POD發(fā)生和降低POD發(fā)生率的研究進(jìn)展及可能機(jī)制做一綜述。報(bào)道如下。

1　心臟手術(shù)患者

POD的發(fā)生率與手術(shù)類別密切相關(guān)，眾多臨床研究都顯示心臟手術(shù)患者發(fā)生POD的風(fēng)險(xiǎn)較非心臟手術(shù)患者明顯增高，心臟手術(shù)患者POD發(fā)生率可高達(dá)到20%～50%。此種手術(shù)類型患者POD是由多種因素共同促進(jìn)引發(fā)的，如高齡（年齡＞65歲）、性別、過度飲酒、文化程度低、體外循環(huán)時間過長、術(shù)中低血壓、術(shù)中低體溫、術(shù)后疼痛及術(shù)后ICU駐留時間延長等。以下將DEX在心臟手術(shù)患者中預(yù)防POD的可能機(jī)制做一簡單闡述。

1.1DEX與心臟手術(shù)患者腦的氧供需平衡 手術(shù)時間長、體外循環(huán)時間延長、主動脈阻斷時間長及術(shù)中低血壓時間長等都可以使大腦在術(shù)中發(fā)生缺血缺氧，造成缺血再灌注損傷。在體外循環(huán)過程中，主動脈阻斷可引起大腦血流灌注不足，進(jìn)而使腦組織因缺血缺氧引起損傷。此時，若主動脈阻斷時間延長，將進(jìn)一步導(dǎo)致腦組織缺血缺氧，從而增加POD發(fā)生率。同時，隨著主動脈阻斷時間的延長，機(jī)體發(fā)生的炎癥反應(yīng)就越嚴(yán)重，產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)對腦細(xì)胞的損傷越嚴(yán)重，從而引發(fā)POD的發(fā)生。同樣的，術(shù)中長時間低血壓同樣可導(dǎo)致腦組織的缺血缺氧，也會引起腦組織的損傷誘發(fā)POD的發(fā)生。另外，主動脈斑塊脫落和微血栓的形成可阻塞腦血管，引起相應(yīng)區(qū)域腦組織的缺血缺氧。

最新體外實(shí)驗(yàn)研究表明，在缺血再灌注引起的神經(jīng)元凋亡模型中，應(yīng)用DEX預(yù)處理有抗凋亡的神經(jīng)保護(hù)作用，其機(jī)制可能與DEX參與線粒體依賴的信號通路相關(guān)。另一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)研究表明，在小鼠缺血再灌注損傷模型中，DEX在血液再灌注起始時應(yīng)用，可通過上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子1-（HIF-1）抑制神經(jīng)自噬起到腦保護(hù)作用，HIF-1可能成為潛在的治療靶點(diǎn)。麻醉學(xué)雜志2016年發(fā)表了一篇臨床研究文章，在老年患者心臟手術(shù)后應(yīng)用丙泊酚和 DEX鎮(zhèn)靜作為對比，發(fā)現(xiàn) DEX可以降低POD的發(fā)生率和縮短POD的持續(xù)時間。盡管有很多臨床實(shí)驗(yàn)都證實(shí)了DEX有維持腦氧的供需平衡作用，可降低POD的發(fā)生率，但是其具體的機(jī)制仍不明確。

1.2DEX與心臟手術(shù)患者術(shù)中的低體溫和復(fù)溫在心臟手術(shù)患者中，體溫的變化對腦血流灌注影響很大，低溫期會降低腦血管的自動調(diào)節(jié)能力；而在復(fù)溫期，由于腦需氧量的增加，腦部溫度的升高所產(chǎn)生的有害物質(zhì)或氣栓，易導(dǎo)致腦功能受損。一項(xiàng)臨床研究顯示，DEX應(yīng)用于體外循環(huán)下行瓣膜置換術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)DEX可降低體外循環(huán)復(fù)溫期腦氧的攝取率，并可維持復(fù)溫期腦的氧供需平衡,減輕大腦的缺血性損傷,有一定的腦保護(hù)作用。

1.3DEX在心臟手術(shù)患者中的抗炎癥反應(yīng) 心臟手術(shù)患者在術(shù)中體外循環(huán)時，因缺血再灌注損傷、內(nèi)毒素以及血液與外部設(shè)備的非生物材料接觸等多種因素的共同作用下，人體內(nèi)的效應(yīng)細(xì)胞被激活，合成并釋放促炎介質(zhì)，引起一系列的炎癥反應(yīng)，當(dāng)炎癥反應(yīng)進(jìn)一步放大就會導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生。在此過程中，多種炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-（TNF-)和白介素-6（IL-6）等可通過一些機(jī)制傳遞到大腦，而炎癥因子進(jìn)入大腦后可誘發(fā)大腦小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子，進(jìn)而誘發(fā)POD的發(fā)生。一項(xiàng)臨床資料薈萃分析揭示，DEX輔助全身麻醉可顯著減少術(shù)后24h血液中的炎癥介質(zhì)IL-6、IL-8和TNF-。DEX可減少血液中炎癥介質(zhì)的釋放，這種抗炎效應(yīng)在其他研究中也報(bào)道較多。

1.4DEX降低POD發(fā)生率的其他可能機(jī)制 （1）DEX的鎮(zhèn)靜作用，不會產(chǎn)生呼吸抑制。呼吸抑制產(chǎn)生的中樞神經(jīng)系統(tǒng)低氧和缺氧是導(dǎo)致POD的重要關(guān)鍵因素。（2）DEX沒有抗膽堿作用。抗膽堿作用與POD的發(fā)生發(fā)展密切聯(lián)系，抗膽堿藥物如阿托品和戊乙奎醚在中國麻醉學(xué)指南與專家共識中也不推薦對高齡患者使用。（3）DEX與神經(jīng)突觸前膜2受體結(jié)合，減少去甲腎上腺素的釋放，干擾神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，并且降低去甲腎上腺素代謝產(chǎn)物3-甲氧基-4-羥基-苯乙二醇（MHPG）的水平。去甲腎上腺素釋放增加及代謝產(chǎn)物MHPG水平增高是POD發(fā)生的潛在誘發(fā)因素。（4）DEX可降低手術(shù)阿片藥物的用量，有研究報(bào)道DEX可平均降低40%的阿片藥物用量。阿片藥物的使用與POD的發(fā)生發(fā)展有直接的聯(lián)系。此外，DEX具有神經(jīng)保護(hù)作用。在動物缺血缺氧模型和臨床心臟手術(shù)中都表明DEX有神經(jīng)保護(hù)作用。

但也有另外一些研究者提出假說，實(shí)驗(yàn)組使用DEX降低了POD發(fā)生率，并不是因?yàn)镈EX藥物本身作用，而是因?yàn)闇p少了其他有可能誘發(fā)POD藥物的用量，如GABA受體藥物，丙泊酚和咪達(dá)唑侖。這些藥物已經(jīng)被證實(shí)可導(dǎo)致并加重POD的發(fā)生發(fā)展。其可能機(jī)制一是這些藥物干擾了人體生理睡眠模式，POD患者有覺醒-睡眠障礙；二是阻斷了前腦和海馬的中樞膽堿能神經(jīng)。

2　非心臟手術(shù)患者

相對于心臟手術(shù)患者來說，非心臟患者術(shù)后POD發(fā)生率相對較低。2016年北京大學(xué)第一附屬醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在《柳葉刀》發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于老年患者術(shù)后應(yīng)用DEX與POD發(fā)生率的相關(guān)性的隨機(jī)雙盲對照研究，該研究納入了700例年齡在65歲以上老年患者，實(shí)施非心臟手術(shù)后分為實(shí)驗(yàn)組（DEX組）和對照組（安慰劑組），從ICU術(shù)后第1天起至術(shù)后80h應(yīng)用小劑量DEX（0.1g·kg—1·h—1）和等量安慰劑（0.9%氯化鈉注射液），術(shù)后7 d每天評估2次是否發(fā)生POD。結(jié)果顯示，術(shù)后7d應(yīng)用小劑量DEX可顯著降低POD的發(fā)生率，該研究證實(shí)了術(shù)后在ICU應(yīng)用小劑量DEX可顯著降低POD的發(fā)生率。

另有研究顯示，術(shù)前應(yīng)用DEX同樣可降低POD的發(fā)生率，并且能縮短POD持續(xù)時間和減少住院天數(shù)。研究發(fā)現(xiàn)，在行全髖置換術(shù)的140例老年患者中，隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組麻醉誘導(dǎo)前應(yīng)用DEX（0.5g/kg）泵注15min，術(shù)后評估POD發(fā)生率相關(guān)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)術(shù)后7d實(shí)驗(yàn)組POD發(fā)生率低于另一組。研究發(fā)現(xiàn)，在60例老年患者髖部骨折手術(shù)中，麻醉誘導(dǎo)前予0.5g/kg負(fù)荷量10min，之后術(shù)中以0.4g·kg—1·h—1維持，同樣發(fā)現(xiàn)DEX可以降低術(shù)后POD的發(fā)生率。

非心臟手術(shù)中，術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后均有研究報(bào)道證實(shí)應(yīng)用DEX可以降低POD的發(fā)生。但在非心臟手術(shù)中，僅術(shù)中應(yīng)用DEX能降低POD的發(fā)生率還未見報(bào)道。2017年9月最新發(fā)表的一項(xiàng)多中心雙盲隨機(jī)對照臨床研究顯示，在重大擇期的非心臟手術(shù)老年患者當(dāng)中，發(fā)現(xiàn)術(shù)中應(yīng)用DEX并不能降低POD的發(fā)生率。該研究納入了390例患者，在術(shù)中和復(fù)蘇室都給予DEX 0.5g·kg—1·h—1的用量，并且復(fù)蘇室使用時間＞ 2h，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組（DEX組）和對照組對于POD的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞ 0.05）。

從以上各項(xiàng)研究可以看出，DEX確實(shí)可以預(yù)防POD的發(fā)生，并且可以降低POD的發(fā)生率和縮短POD的持續(xù)時間。然而，這種效應(yīng)與DEX在圍手術(shù)期應(yīng)用的時機(jī)密切相關(guān)，非心臟手術(shù)在術(shù)前和術(shù)后均可以降低POD的發(fā)生率，僅術(shù)中應(yīng)用卻并不能降低POD的發(fā)生率。但是在心臟體外循環(huán)大手術(shù)中，術(shù)中應(yīng)用DEX卻可以降低POD的發(fā)生率。有大量的研究都已經(jīng)證實(shí)DEX具有降低POD發(fā)生率的作用，但是其具體機(jī)制仍不明確，對于DEX降低POD發(fā)生率機(jī)制的細(xì)胞水平的基礎(chǔ)研究卻極少，也許與POD是由多因素共同導(dǎo)致的復(fù)雜機(jī)制具有相關(guān)性，這需要后面更多的研究者去解開謎題。

綜上所述，老年患者是POD的高發(fā)人群，POD不僅影響老年患者的生活質(zhì)量，也給家庭帶來極大的痛苦；DEX治療和預(yù)防POD的分子機(jī)制目前還不清楚，這需要眾多研究者共同努力去解決這個問題，找到治療靶點(diǎn)，提高患者術(shù)后生存質(zhì)量！

(參考文獻(xiàn)略，讀者需要可向編輯部索取)

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