4-異丙基-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯的合成工藝研究

袁　琳

(吉林省藥物研究院 藥物合成室，吉林 長春　130061)

4-異丙基-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯是合成卡立泊來德[1-2]的重要中間體，文獻[3]所利用的碘甲烷價格昂貴，易揮發，本文改用硫酸二甲酯，并重點考察了反應溫度、反應時間、溶劑用量等因素，優化了合成方法，提高了產率，降低了成本。

1　實驗部分

1.1　試劑與儀器

FA型電子分析天平；SHZ-D(III)型循環水式真空泵；85-1A磁力攪拌器。5-羥基-2-異丙基苯亞磺酸自制，硫酸二甲酯由山東西亞化學工業有限公司提供，含量在98%。其它試劑均為AR。

1.2　合成方法

將6 g(30 mmol) A懸浮于30 mL DMA中，在攪拌下加入研碎的氫氧化鈉2.4 g(60 mmol)，升溫至90 ℃，滴加硫酸二甲酯10 mL(0.1 mol)，加畢，升溫至120 ℃，反應15 h，反應液用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯層，蒸干得粗品。將粗品溶于25 mL體積比為1∶1的乙酸乙酯-二氯甲烷中，加入1.5 g無水硫酸鎂和少量活性炭，攪拌1 h。過濾。蒸干溶劑，固體用乙酸乙酯重結晶，抽濾，干燥，得白色固體B 4.5 g，收率68%。Mp150～152℃(文獻[3-4]：152～154℃，收率66%)。

2　結果與討論

經預實驗，影響化合物B生成的因素主要有反應溫度、反應時間、溶劑用量和后處理方法，這些指標直接影響到生成物的純度和產率。

2.1　反應溫度對反應的影響

該反應的時間較高，在做微量試驗的時候可以選擇用油浴控制溫度。溫度對反應影響較大，溫度過低反應不完全。反應溫度過高，副產物增多，目標化合物產率降低。該實驗通過改變試驗的溫度，提高產率并減少了副產物。固定反應時間都為15h。詳見表1。

表1　反應溫度與產物產率的關系實驗數據

由表1可以看出，提高反應溫度確實可以提高目標化合物的產率，但是卻有一定的限度，超過120℃，副產物逐步增多，產率降低，所以，溫度必須要控制在110～120℃這個范圍之內。

2.2　反應時間對反應的影響

在大量實驗的基礎上，根據液相色譜監測，反應溫度對目標產物的產率也有很大的影響。文獻中反應時間是20 h，實驗證明反應在15 h時產率最高，反應最完全，后處理最方便。固定反應溫度都為120 ℃，詳見表2。

表2　反應時間與產物產率的關系實驗數據

2.3　溶劑的用量對反應的影響

文獻中提到化合物A是懸浮于溶劑DMA中，文獻用量是6 g A需要13 mL。具體操作是由于反應需要加入氫氧化鈉粉末，加畢，反應液逐漸變稠，不易攪拌，導致反應不充分，通過多次反應總結，溶劑用量是化合物A的5倍量最為合理。即6 g A需要加入DMA30 mL，反應充分，產率高。詳情見表3。

表3　溶劑的用量對反應的影響

2.4　后處理方法

表4　后處理方法比較

文獻中后處理是把粗品溶于乙酸乙酯，加入乙醚后析出化合物B，試劑操作過程中，乙醚用量較大，產率低。后處理方法改為乙酸乙酯重結晶，產率提高，節省易燃性溶劑乙醚的使用，優化了后處理實驗步驟。詳情見表4。

3　結論

通過上面的大量實驗證明，得到了合成4-異丙基-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯的最佳方法，收率為68%：

(1)反應溫度控制在110～120℃；

(2)反應時間固定在15 h；

(3)化合物A∶溶劑DMA=1∶5；

(4)后處理使用乙酸乙酯重結晶法。

[1]雷林，徐云根，華維一.Na+/H+交換器抑制劑研究進展[J].中國藥學雜志，2005,40(5)：324-327.

[2] Boyce S W，Barrels C，Bolli R，et al.Impact of sodiunhydrogen exchange inhibition by cariporide on death or myocardial infarction in high-risk CABG surgery patients：results of the CABG surgery cohort of the guardian study[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2003，126(2)：420-427.

[3]Andreas W，Sabine F，Hans W J，et al. Synthesis of the highly selective Na+/H+exchange inhibitors cariporide mesilate and (3-methanesulfony-4-piperdinobenzoyl) guanidine methanesulfonate[J]. Arzneim-Forsch/Drug Res，1997，47(Ⅱ):1204-1207.

[4]Field L，Clark R D. Organic Syntheses[M]. New York：John Wiley & Sons Inc，2003：674.