從失敗的免疫治療中汲取經(jīng)驗教訓

編譯 毛巍

免疫治療非常有前景，我們現(xiàn)在迫切需要讓更多的群體受益于這種治療方法。

2017年4月，制藥公司默克和英賽特發(fā)布了一項大型III期臨床研究結果，但結果令人沮喪。該項研究中測試了2種免疫療法的聯(lián)合治療效果：前景光明的IDO1抑制劑聯(lián)合抗PD-1免疫檢查點阻滯療法用于測試晚期黑色素瘤患者的療效。以前，研究人員已經(jīng)證實，抗PD-1藥物可以阻斷T細胞的關鍵抑制信號，從而可以治療多種癌癥類型，包括黑色素瘤、肺癌和膀胱癌。IDO1抑制劑可以靶向抑制代謝途徑中的一種酶，之前臨床研究的數(shù)據(jù)顯示這種酶可以調節(jié)免疫功能進而促進癌癥免疫逃逸。但是實驗結果顯示，聯(lián)合治療本身的效果并沒有讓患者獲得比抗PD-1單獨治療更多的益處。由于這一令人失望的結果，一些投資數(shù)達10億美元的制藥公司大大縮減了基于IDO1免疫治療的投入，甚至有些公司則完全停止對這些治療方案的投資。許多公司甚至開始質疑這種酶作為癌癥治療靶點的潛力。盡管如此，如果科學家深入研究上述臨床實驗失敗的原因，他們仍然能夠從這個臨床研究中汲取經(jīng)驗教訓。

雖然免疫療法的成功案例對于許多與那些致命疾病做斗爭的患者來說非常鼓舞人心，但是這些成功的案例還只是個案。

事實證明，免疫療法是改變癌癥患者命運的巨大突破口。了解不同患者對不同免疫治療藥物的敏感度對于管理機構批準新的免疫治療方法至關重要。最近免疫療法的一個重大突破是科學家和醫(yī)生將這種治療方法與傳統(tǒng)治療方法包括手術、化療、靶向致癌基因通路抑制和放療并列為癌癥治療的五大支柱。在某些病例當中，接受免疫靶向治療的癌癥病人似乎被“治愈”了。成功的案例鼓舞了許多與這種致命的疾病展開斗爭的患者，雖然這些成功的案例還是個案。

為了使得免疫治療方法在更多患者中取得成功，科學家和醫(yī)生仍然需要做出更多的努力。與其他的例子一樣，IDO1抑制劑從實驗階段過快地轉向了臨床測試，而科學家對哪些患者能夠從這種治療方案中獲益最大知之甚少。最近的研究工作顯示許多患者對免疫治療藥物不敏感，而且科學家對絕大部分的免疫治療的耐藥機制仍然不清楚。

必要的生物標志物

我們不應該把免疫治療視為一種“包治百病”的靈丹妙藥。了解不同患者對不同免疫治療藥物的敏感度對于管理機構批準新的免疫治療方法至關重要。同時為了鑒別這些病人對不同藥物的敏感度，鑒定免疫療法的生物標志物顯得非常重要。例如，在抗PD-1靶點藥物帕博利珠單抗注射液（Perbrolizumab）開展的臨床實驗中，默克公司對決定招募的腫瘤患者要求至少50%腫瘤細胞表達PD-L1陽性。這個要求對于最終的陽性結果和該藥物獲批應用晚期非小細胞肺癌的一線治療至關重要。百時美-施貴寶公司則使用了更低的陽性閾值開展了類似抗PD-1藥物納武單抗（Nivolumab）的臨床實驗，結果顯示該治療并未延緩參與者的癌癥進展或提高生存率。

2017年，默克公司（本文作者是該項研究的咨詢顧問）的免疫治療藥物帕博利珠單抗注射液獲批應用于攜帶特定基因或表達特定生物標記物的患者（攜帶錯配修復基因或表達微衛(wèi)星不穩(wěn)定性蛋白），這些患者無論患有何種類型的癌癥，只要攜帶上述基因或表達微衛(wèi)星不穩(wěn)定蛋白就能從免疫治療中獲益。免疫腫瘤學領域的一個新興概念是腫瘤攜帶的DNA突變越多，該腫瘤被免疫系統(tǒng)識別為外源物質的可能性就越高。而錯配修復型腫瘤自身缺乏DNA錯配修復基因，從而攜帶更多的DNA突變，這些腫瘤類型的患者對免疫檢查點阻斷治療應答良好。美國食品藥品管理局（FDA）前所未有地批準了基于遺傳特征而非癌癥原發(fā)器官開展的免疫抗癌治療，這突出了生物標志物在癌癥鑒別治療中的巨大潛力。

目前其他研究小組正在關注腫瘤突變負荷作為一種評估手段來確定哪些患者更有可能從免疫檢查點阻逝治療中獲益。紀念斯隆·凱特琳癌癥中心的醫(yī)學腫瘤學家馬修·赫爾曼（Matthew Hellmann）最近領銜了兩項研究，這兩項研究顯示在晚期非小細胞肺癌和小細胞肺癌患者中，腫瘤突變復合指數(shù)較高的患者將會從抗PD-1治療聯(lián)合另一種抑制CTLA-4受體的免疫檢查點阻斷劑治療中獲益。類似研究結果顯示，腫瘤突變負荷能夠成為其他類型癌癥（包括黑色素瘤和尿路上皮癌）患者開展免疫治療最強有力的預測指標。

免疫細胞本身也可以作為識別癌癥患者對免疫治療響應程度的生物標志物。例如，紀念斯隆·凱特琳癌癥中心杰迪·沃爾喬克（Jedd Wolchok）和塔哈·米爾格伯（Taha Merghoub）開展的一項臨床前研究顯示，PI3Kγ抑制劑可以選擇性作用于被骨髓細胞大量浸潤的腫瘤，例如，腫瘤相關的巨噬細胞和骨髓來源的抑制細胞，而骨髓來源的抑制細胞本身又在免疫治療中發(fā)揮重要作用。最近發(fā)表在《癌癥細胞》雜志上的一篇文章顯示，在抗PD-1和抗CTL-4免疫治療期間，監(jiān)測患者的外周血液中新的免疫抑制性T細胞亞群數(shù)量可以提示患者的給藥劑量并提高免疫治療的療效。

研究人員還發(fā)現(xiàn)患者體內與免疫治療反應相關的腸道微生物特征。例如，2015年開展的一項研究將腸道中出現(xiàn)大量擬桿菌與患者接受抗CTL-4治療產(chǎn)生積極應答聯(lián)系起來，而2018年早些時候發(fā)表的一項研究則將瘤胃菌科（Ruminococcaceae）家族細菌與接受抗PD-1/PD-L1治療的黑色素瘤對治療的積極響應聯(lián)系起來。

科學家發(fā)現(xiàn)免疫治療反應的生物標志物不僅可以幫助他們鑒別可能在治療中受益的患者，還可以幫助他們鑒別出通過免疫治療會產(chǎn)生副作用的患者。例如，在2016年沃爾喬克及其同事發(fā)現(xiàn)，具有更多腸道擬桿菌屬細菌的轉移性黑色素瘤患者在接受抗CTLA-4治療后發(fā)生結腸炎的風險更大。此外，一些研究顯示免疫治療的副作用與療效的增加之間存在相關性。因此，我們迫切需要加大投入來改善免疫治療效果的同時預防相關的不良事件發(fā)生。

免疫療法的副作用

除了在一些新的免疫療法和組合臨床實驗中觀察到患者較低的應答反應之外，一些患者實際上在接受這些治療方案后有可能表現(xiàn)更差。最近一項使用抗PD-1治療成人T細胞白血病-淋巴瘤的臨床實驗結果顯示，患者在接受治療后癌癥進展更快。2017年，研究人員在《自然》雜志上發(fā)表文章稱PD-1在患有T細胞淋巴瘤的小鼠模型中可以作為腫瘤抑制因子，這項研究為上述臨床發(fā)現(xiàn)提供了可能的解釋。

利用檢查點阻斷免疫療法治療患者開始后不久導致癌癥快速發(fā)展的另外一個例子是被稱為過度進展性疾病的現(xiàn)象。目前科學家已經(jīng)在PD-1/PD-L1通路被阻斷的不同類型的實體瘤中描述了過度進展性疾病。目前科學家尚不清楚免疫檢查點阻斷治療是否與過度進展性疾病存在因果關系。最近的基因組分析已經(jīng)將過度進展性疾病與MDM2基因家族的擴增聯(lián)系在一起。MDM2基因家族能夠編碼抑制腫瘤抑制因子的蛋白質p53，同時與表皮生長因子EGFR的畸變相關。而表皮生長因子的畸變會激活多種癌癥的信號傳導途徑。所有上述這些發(fā)現(xiàn)可能有助于確定哪些患者群體容易罹患這種疾病。

給藥順序也是影響因素

除了發(fā)現(xiàn)生物標志物和新的治療靶點以外，優(yōu)化聯(lián)合治療方案還需要考慮藥物的給藥時間和給藥順序。這些因素已經(jīng)被證實對藥物療效和患者的安全性至關重要。例如，靶向抑制骨髓細胞的CSF-1/CSF-1R抑制劑，其有效抗腫瘤的免疫力僅在抗CTLA-4檢查點阻斷劑給藥之后或同時給藥時才能夠實現(xiàn)。與之類似，在給予患者服用T細胞共同促進劑OX40后再次服用抗PD-1藥物會使治療效果顯著增加，但當研究人員以相反的順序對患者進行治療時則收效甚微。

尋找答案

在一個充滿各種問題和只有幾個明確答案的研究領域中，成功的關鍵在于開發(fā)設計合理的治療方案，在設計這些治療方案時要充分考慮到每種腫瘤的特定特征。懂得如何將免疫療法各種藥物的功效彼此結合，同時結合傳統(tǒng)治療方案，包括放療、化療和其他靶向治療，充分考慮并結合各種方法的潛力，這將會是一個需求很大的領域。

失敗是科學發(fā)展過程的自然組成部分，在這樣一個快速發(fā)展的領域也不應該例外。但是令人失望的是，目前很少有科學家公布失敗的數(shù)據(jù)。這導致科學家很難從過去的錯誤中汲取教訓。相反，我們應該將這些失敗視為可以繼續(xù)改進的機會。只有進一步投資基礎科學，并進一步了解這些藥物的作用機制，才能充分發(fā)揮免疫療法的潛力。

本文作者路易斯·坎佩撒托（Luis Felipe Campesato）是紀念斯隆·凱特琳癌癥中心盧德維格聯(lián)合實驗室的博士后研究員，也是默克公司顧問委員會成員。

資料來源 TheScientist