P物質在痛覺調節作用的研究進展

張 歡，付立波，周 慧，徐宗建，鄭書君，李佳瑩

(長春師范大學生命科學學院，吉林長春 130032)

1 P物質

1.1 P物質的來源和結構組成

P物質(substance P，SP)是速激肽家族(tachykinin，TK)的一員，在生物體內有著十分廣泛的分布，P物質在腦中主要分布于皮質下區，結構組成上具有共同的TK家族標志的末端序列(Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2)，通過與特定的P物質受體相互結合來發揮生物學效應。P物質于1931年在馬的腦提取液和腸提取液中被發現，由于該物質能夠促進腸平滑肌細胞收縮，促進血壓下降，被認為擁有強大的功效，因此被命名為substance P[1]。P物質為速激酶家族成員，在哺乳動物中，目前已知的速激肽有五種，分別為神經激肽A、神經激肽B、神經肽K、神經肽Y和P物質[2]。上個世紀七十年代，Chang和Leeman從牛下丘腦中分離純化了P物質，之后又由Tregear等學者確定了P物質是一種由11個氨基酸組成，其序列為H-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2[3]。P物質的分子式為C63H98N18O13S，分子量為1347.63。

1.2 P物質的分布

P物質在生物內有廣泛的分布，大量研究表示，P物質在中樞中主要存在于細的有髓鞘的Aδ傳入纖維和無髓鞘的C傳入纖維中，這兩類傳入纖維同時也是傷害性感受器。P物質在背根神經節中被合成之后，利用快速軸漿運輸的方式同時向初級傳入中樞和外周進行運輸。P物質幾乎在全身各部位都有分布，在外周神經系統中，P物質主要被定位于初級傳入神經元、呼吸道、胃腸道、生殖道、皮膚等部位。在外周中，P物質含量最高的部位是脊神經節和頸交感神經干。在腦中，P物質則主要位于皮質下區，而在延髓的含量中等[4]。

1.3 P物質的受體

與其他神經遞質一樣，P物質也需要與對應的受體相結合才能發揮特定的生物學效應。目前已知的TK受體主要有NK-1、NK-2、NK-3等，以上三種主要受體均為G蛋白耦聯受體，可激活磷脂酶C而使得三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)增加。但由于三種受體與不同速激肽結合的親和力不同，把與P物質親和力最高的NK-1受體稱為P物質受體(SPR)，但是并不意味著P物質只能與SPR結合，在高濃度或者特殊情況下，TK家族可以和三種受體的任何一種相結合，產生生物學效應[5]。關于P物質受體NK1，有實驗發現，使用NK-1的選擇性拮抗劑，可以使電刺激后脊髓背角淺層釋放的P物質數量增加，這表明NK-1可能反饋性的抑制P物質的釋放[6]。

[指導教師]付立波(1965- )，男，教授，博士，碩士生導師，從事痛覺生理學研究。

2 P物質的痛覺調節作用研究

2.1 P物質傳遞痛覺的原因

由于P物質在脊髓背角中有很高濃度的分布，所以學者認為其在感覺傳遞方面有作用，目前主要認為P物質參與對痛覺的傳遞。在早期研究中，P物質被認為參與傳遞痛覺的原因有：第一，有證據表明NK-1的拮抗劑可以協同作用的方式抑制N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparticacid，NMDA)參與到痛覺傳遞；第二，P物質的主要受體NK-1在被認為參與痛覺傳遞的解剖部位有分布[7]；第三，利用辣椒素預處理實驗動物(辣椒素具有對傳入神經C纖維的毒性作用)，發現P物質在初級傳入神經中的數量下降，并且動物的痛閾上升[8]。

2.2 P物質在痛覺傳遞方面的雙重作用

P物質在中樞釋放后引起的是致痛效果還是鎮痛效果，在早期的實驗中結果并不統一。20世紀80年代，Yasphal等在實驗中曾向大鼠蛛網膜下注射P物質，發現在1分鐘以內，P物質表現為強致痛效果，但是在5～10分鐘后卻表現為鎮痛效果。因此Yasphal認為P物質的直接效果可能是致痛，之后通過誘導其他物質釋放，間接達到了鎮痛效果。之后，朱麗霞等向脊髓背角注入P物質，發現其對傷害性神經元即有激活又有抑制效果，由此提出P物質在脊髓水平的痛覺傳遞中具有雙重作用[9]。

2.2.1 P物質致痛

在外周，當傷害性感受器被激活時，細纖維末梢會釋放P物質，釋放的P物質進入組織液中刺激肥大細胞和血小板，使它們分別釋放組胺和5-羥色胺(5-HT)，5-HT可以激活臨近的其他傷害性感受器，進一步加強其作用，導致即使刺激停止，疼痛效果依然存在，并且使傷害性感受器興奮閾值下降，即產生痛覺過敏[10]。

2.2.2 P物質鎮痛

在王曉琳等的研究中，將熒光金注射到大鼠的中縫大核后，發現熒光金逆行標記的P物質陽性神經元主要分布于楔形核、中縫背核和導水管周圍灰質外側部；將生物素化的葡聚糖胺(BDA，順行性追蹤劑)注射至上述三個核團，可在延髓吻段腹內側部發現部分BDA標記的終末呈P物質陽性，這些終末和NK-1受體陽性神經元有十分緊密的接觸。鑒于以往研究中關于楔形核、中縫背核和導水管周圍灰質外側部的功能和延髓吻段腹內側部在下行抑制系統的特殊作用，可以推測來自上述三個核團的P物質參與到了中樞內源性下行抑制系統，通過延髓吻段腹內側部的神經元中繼，表達鎮痛作用[8]。

另外，在脊髓水平也有P物質參與鎮痛作用的證據。朱麗霞等利用對氯苯丙氨酸來抑制5-HT合成，但是刺激中縫大核后發現仍然可以抑制脊髓背角的傷害性反應，并且這一抑制作用可以被提前注入的P物質拮抗劑阻斷，說明來自下行途徑的P物質參與到了對脊髓背角傷害性反應的抑制中[11]。

在Nakatsuka等的研究中，他們發現P物質在脊髓背角的第五層中可能發揮前饋抑制作用[12]。脊髓背角是傷害性感受傳播和調制的重要區域，他們對這個區域進行了膜片鉗記錄。當初級傳入神經元被短暫刺激時，從脊髓背角第五層神經元中檢測到了興奮性突觸后電流，用犬尿喹啉酸可以阻斷這種電流。這時可以發現刺激同樣也誘發了抑制性突觸后電流，這些抑制性突觸后電流是由谷氨酸能突觸介導的前饋抑制驅動。然而，當施加長時間刺激(5μA，20Hz，1min)時，發現這種抑制性突觸后電流的頻率和幅度穩定而持久的增加，這說明了一種不由谷氨酸驅動的前饋抑制途徑。他們測試了初級傳入纖維釋放的幾種可能的遞質，包括甘丙肽(Galanin)，神經肽Y(NPY)，降鈣素基因相關肽(CGRP)，生長抑素，發現抑制性突觸后電流沒有增加。然而發現在谷氨酸受體被阻斷的情況下，P物質顯著增加了抑制活性。這提示了P物質可能通過前饋抑制在一定程度上平衡了由脊髓發出的傷害性疼痛。

3 展望

神經肽作為一種人體自身可合成的物質，在極少量的情況下就可以產生快速、高效的反應。相比于傳統藥物來說，效能更高，成癮性更低，是新藥開發的重要目標。以神經肽來作為藥物治療疾病的設想是值得展望的，尤其是P物質在鎮痛方面的作用具有很高的醫療前景。

[1]蘇紅化,張曉蓉.神經多肽SP在骨組織代謝過程中的研究進展[J].昆明醫科大學學報,2013,34(5):170-172.

[2]楊敏,祝高春,劉曾旭.P物質及P物質受體在神經病理性疼痛中的作用研究進展[J].南昌大學學報：醫學版,2013,53(7):80-82.

[3]王麗鳳,張尚儉,司軍強,等.P物質在非中樞神經系統中的作用[J].石河子大學學報:自然科學版,2003,7(4):336-340.

[4]王凌,李麗,司軍強.P物質與疼痛的關系[J].包頭醫學院學報,2009,25(5):102-104.

[5]丁文躍,劉金輝.P物質的動物實驗研究進展[J].醫學動物防制,2016,32(8):893-895.

[6]Patacchini R,Maggi C A,Holzer P.Tachykinin autoreceptors in the gut[J].Trends in Pharmacological Sciences,2000,21(5):166.

[7]劉祥超,周恒,詹曉平,等.NK1受體拮抗劑的應用研究進展[J].現代生物醫學進展,2015,15(10):1938-1942.

[8]王曉琳.P物質參與小鼠中樞內源性下行抑制系統鎮痛效應的形態學研究[D].西安:第四軍醫大學,2007.

[9]張世紅,牛漢璋,江賽男.P物質在初級傳入興奮傳遞中的作用[J].西安交通大學學報:醫學版,2000,21(5):506-508.

[10]張天錫,印其章.疼痛機制與疼痛治療(1)[J].外科理論與實踐,2003,8(1):U029-U038.

[11]王賢裕,楊光,傅南安.P物質在脊髓參與痛覺調控機制的研究進展[J].國際麻醉學與復蘇雜志,2001,22(5):306-308.

[12]Nakatsuka T,Meng C,Takeda D,et al.Substance P-driven feed-forward inhibitory activity in the mammalian spinal cord[J].Molecular Pain,2005,1(1):1-9.