非降調節FET是否優于降調節FET？

李妍，張少娣，陳圓輝，李東晗，張翠蓮

(鄭州大學人民醫院，河南省人民醫院，河南省生殖醫院，鄭州 450003)

近年來，隨著玻璃化冷凍技術的發展，“全胚冷凍”策略(Freeze-all policy)被越來越多的應用于臨床，有效減少了卵巢過度刺激綜合征(OHSS)風險[1-2]，選擇性單胚胎移植(e-SET)策略的提出降低了多胎妊娠的風險，同時增加了凍融胚胎周期數[3-5]。凍融胚胎移植(FET)能否獲得臨床妊娠主要取決于凍融胚胎的發育潛能、子宮內膜的容受性及兩者之間的相互作用，子宮內膜容受性缺陷是導致反復種植失敗及流產的重要原因之一[6]。因此，凍融周期的內膜準備方案至關重要，目前FET內膜準備方案主要分為非降調節方案和降調節方案，前者包括自然周期、改良自然周期、促排周期、直接激素替代周期，后者指降調節后激素替代周期。目前何種內膜準備方案最優仍然存在爭議，降調節方案最早應用于臨床，但逐漸被非降調節方案取代[7-8]，近年來降調節方案因其改善內膜容受性的可能機制重新引起學者的注意[9]。

一、非降調節FET方案的應用現狀

2011年一項全球多中心網絡調查(http：∥www.ivf-worldwide.com/survey-fet-results.html)顯示直接激素替代和自然周期是目前最常用的FET內膜準備方案。

1．自然周期方案：自然周期方案是最早應用于FET的內膜準備方案之一，目前仍被廣泛采用，FET的時間取決于自發排卵時間及胚胎發育天數[10]。常用于月經規律、無排卵障礙的患者，優點為減少外源性激素藥物干預，使子宮內膜處于自然生理狀態，費用低，操作簡單，缺點為增加患者超聲及激素檢查次數，無法靈活安排胚胎移植手術時間，周期取消率較高，接近6%[11-12]。有學者對反復著床失敗患者的子宮內膜樣本進行轉錄組學分析，發現與直接激素替代周期相比，自然周期FET方案中內膜容受性基因的表達水平更高[13]。

2．改良自然周期：應用HCG觸發排卵，以期減少激素和超聲檢查次數，降低患者經濟和時間成本，方便醫生靈活安排手術時間[14]。胚胎移植時間通常為HCG日后(胚胎發育天數+2 d)。有報道認為相比自然周期，改良自然周期的妊娠結局沒有明顯差異，但能明顯減少患者就診次數[15]，而和激素替代周期相比，活產率無明顯差異[16]。

3.直接激素替代周期：在早卵泡期啟動雌激素促進內膜增殖，目的為抑制卵泡發育，根據雌激素給藥方法分為固定劑量方案和遞增給藥方案，適用于無激素應用禁忌證或有排卵障礙的患者[17]。該方案優點是容易掌握和控制，能減少患者來院次數及檢查費用，缺點是過多的激素藥物干預影響生理狀態，早發排卵及黃素化等造成周期取消。有報道指出該方案的周期取消率達1.9%～7.4%[18-19]。2012年一項多中心回顧性分析認為，直接激素替代周期與自然周期相比有較高的妊娠丟失率，推測可能與激素替代組較高的PCOS人群比例及超生理雌激素環境有關[20]。

4．促排方案：應用小劑量口服促排卵藥物或促性腺激素(Gn)進行卵巢輕刺激，促進內源性雌激素分泌，促進內膜生長，適用于排卵障礙患者。有學者認為促排方案能夠促進卵泡發育，改善黃體功能，從而改善妊娠結局[21]。缺點為存在卵巢過度刺激的可能，且超生理劑量的雌激素水平可能影響內膜容受性。最近的一項系統評價提示，相比于自然周期方案，Gn或克羅米芬促排周期方案的FET活產率并未改善[22]。

二、降調節FET方案的適用人群及應用現狀

降調節方案最早應用于贈卵周期FET[23]，優點是可能提高內膜容受性，減少超聲和激素監測次數，降低周期取消率，且胚胎移植的時間更靈活，對薄型內膜、高齡患者等可延長內膜增殖期時間。缺點是延長治療周期持續時間，增加醫療花費及藥物使用劑量，可能有非經期出血等不適癥狀，flare-up作用可能導致卵巢囊腫形成。降調節FET方案的適用人群還在探索階段，根據疾病的不同，可分為以下幾類。

1．子宮內膜異位癥/子宮腺肌癥：子宮內膜異位癥 病因不明，可能機制為內膜成熟障礙或孕酮抵抗及生化指標的紊亂損害種植窗[24]，GnRH-a目前是公認的有效治療藥物[25]。一項回顧性隊列研究發現對子宮內膜異位癥患者凍融周期采用降調節方案準備內膜，與新鮮周期移植相比，可獲更好的妊娠結局[26]。2013年一項回顧性隊列研究納入子宮腺肌癥患者(年齡<38歲，不超過2次FET，宮腔形態正常)，同時排除輸卵管積水、肌瘤手術史等，結果發現在移植胚胎數目及質量可比的情況下，降調節組較常規激素替代治療(HRT)組胚胎種植率、臨床妊娠率及繼續妊娠率均顯著改善[27]。

2．多囊卵巢綜合征(PCOS)：2017年一項研究納入高雄激素PCOS患者，發現降調節組的持續妊娠率顯著高于直接激素替代組[28]。國內一項回顧性研究納入190例PCOS患者，發現降調節準備內膜方案可明顯降低移植前后的LH水平，明顯增高種植率和臨床妊娠率[29]。另一項回顧性隊列研究納入139例第1次直接激素替代周期胚胎種植失敗的PCOS患者，結果發現，再次移植采用降調節方案的種植率及臨床妊娠率均顯著高于直接激素替代組，而異位妊娠率、多胎率及早期流產率兩組間無明顯差別[30]。

3.多次胚胎種植失敗：國內一項小樣本回顧性分析發現對于宮腔形態正常的多次胚胎種植失敗患者，降調節-FET組可獲得較高的生化妊娠率、臨床妊娠率、胚胎種植率及繼續妊娠率，進行Logistic回歸分析發現，降調節方案的應用與臨床妊娠率顯著相關，考慮與GnRH-a對內膜容受性的改善有關[31]。另一項自身對照研究發現降調節組子宮內膜A型比例顯著高于非降調節組[32]。

三、有無最優的內膜準備方案

有研究認為降調節FET方案能得到更好的臨床結局[33]，但2013年一項meta分析顯示自然周期、直接激素替代方案、降調節方案在不孕人群的臨床妊娠率、持續妊娠率及活產率并無明顯差別[34]。2016年一項系統評價納入33項臨床研究，比較自然周期、改良自然周期、直接激素替代周期、促排周期及降調節周期，發現目前沒有證據證明存在最優的凍融周期內膜準備方案[22]。2017年一項系統評價分析提示沒有證據表明一種內膜準備方案是最優的，但這項分析沒有將人群按疾病分類，所以結論可能不適用于各種疾病的不孕婦女[35]。

四、結論

綜上，目前沒有證據表明存在最優的凍融周期內膜準備方案，對于因子宮內膜異位癥、子宮腺肌癥、PCOS等不孕癥患者，尤其是有移植失敗史的人群，降調節方案準備內膜是其可供選擇的方案，但缺乏高質量臨床研究支持。降調節FET方案能否改善子宮內膜容受性的機制性研究仍在探索階段，亟需高水平的隨機對照實驗(RCT)進一步驗證降調FET方案的適應人群。