我們能使GnRH激動劑方案中卵巢過度刺激綜合征降為零嗎？

葉虹

(重慶市婦幼保健院遺傳與生殖研究所，重慶 400013)

卵巢過度刺激綜合征(OHSS)是潛在威脅婦女生命的嚴重醫源性并發癥。過去OHSS的發生比較罕見，最早認識OHSS是1943年首次使用促性腺激素誘導排卵，第1例因OHSS死亡的案例于1951年由Gotzsche報道，之后逐漸發現OHSS是幾乎所有促排卵藥物誘導排卵的可能并發癥。隨著輔助生殖技術(ART)的發展，促排卵藥物的大量使用，OHSS的發生已不再罕見，輕度OHSS發生率約20%～33%，中度約3%～6%，重度約0.5%～5%[1]，并已成為ART助孕治療的主要并發癥之一。因此，減少甚至根除OHSS是提高ART治療安全性的關鍵。OHSS往往發生在促排卵藥物誘導排卵(OI)或控制性促排卵(COS)行人工授精或體外受精助孕的婦女，發生時間是在黃體期或早孕期。同樣，OHSS在自然妊娠的婦女也有極少數的發生[2]。臨床上，OHSS診斷并不難。首先，有促排卵藥物及人絨毛膜促性腺激素(HCG)使用史，發生在促排卵后的黃體期或早孕期。基本特征是卵巢增大和血管內液體轉移至第三腔隙，出現腹水、胸水、全身水腫及血液濃縮等。按OHSS發生的時間分為早發和晚發OHSS。早發OHSS發生在HCG注射后<10 d，與卵巢反應及HCG注射密切相關，可發生在所有促排卵婦女。晚發OHSS發生在HCG注射后≥10 d，與內源性HCG產生及使用HCG行黃體支持密切相關，與卵巢反應性的關聯不大，易發生重度OHSS，重度OHSS中約70%來自于晚發OHSS。

一、OHSS病因及病理生理改變

OHSS的確切病因和發病機制尚不清楚，但現已知OHSS的發生與HCG密切相關，如果體內沒有HCG的存在，OHSS將不會發生，而且早孕HCG的刺激是OHSS持續存在和重度OHSS的主要危險因子。大量的血管活性物質產生被認為是發生OHSS的病理生理基礎，這些血管活性物質包括腎素-血管緊張素、血管內皮生長因子(VEGF)、前列腺素(PG)及其它的細胞因子等。出現在卵泡發育和黃素化過程中的這些大量促血管生成物質有可能促進生理性新生血管生成，改變毛細血管通透性，表現為毛細血管壁的損害，致血管內液體的漏出，引起腹水、胸水和彌漫性水腫等，嚴重者可因腎功能衰竭、成人呼吸窘迫綜合征而致死亡。VEGF似乎在OHSS的病生作用方面扮演了重要角色，已有證據顯示，VEGF由卵泡顆粒細胞分泌，VEGF水平與OHSS嚴重程度正相關，HCG增加VEGF分泌，其他大量血管活性因子均通過直接或間接方式刺激VEGF分泌[3-4]。另外，血清雌二雌(E2)也可能在OHSS的病生作用方面發揮了作用，雖然這個作用的機理并不清楚，但高血清E2的確是OHSS的危險因素。最近有研究顯示，囊性纖維化跨膜傳導調節因子(CFTR)能增加腹腔的腔隙活動，引起液體轉移和腹水，而E2可上調CFTR表達[5]。因此，E2可能是引起OHSS發生的潛在因子。

二、促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑方案的特點

GnRH是下丘腦分泌產生的神經激素，是由10個氨基酸組成的肽類激素，主要生理作用是使黃體生成素(LH)釋放，也能使卵泡刺激素(FSH)釋放。GnRH激動劑是一類GnRH的十肽類似物，可與垂體GnRH受體結合，促進FSH及LH釋放，持續應用可抑制垂體促性腺激素和卵巢性腺激素的合成和釋放。所有GnRH激動劑制劑的作用都分為兩個階段：激發效應階段和降調節效應階段，GnRH激動劑與GnRH受體結合，首先引起垂體FSH和LH的大量釋放，上調GnRH受體量，該作用約發生在給予GnRH激動劑的12 h內，稱為激發效應階段；隨后，持續GnRH激動劑刺激則引起降調節效應，即垂體FSH和LH合成與釋放抑制，垂體GnRH受體量下調，卵泡發育停滯，性激素水平下降至絕經期水平，造成卵巢暫時性去勢，從而在外源性給予促性腺激素促卵泡發育過程中能有效抑制早發內源性LH峰，減少取消周期率，改善卵泡同步化，增加獲卵數，提高卵母細胞和胚胎的質量，改善子宮內膜接受性，提高妊娠率等，但該方案進行COS扳機則必須使用HCG。因此，GnRH激動劑COS方案具有同步化卵泡發育數目多，血清E2水平高及使用HCG扳機等易發OHSS的特點。

三、OHSS的預防措施

由于OHSS是ART嚴重的醫源性并發癥，必須避免或盡量使其程度最小化，其預防措施包括4個環節：高危人群識別，COS方案選擇，扳機及胚胎移植選擇等。

1.高危人群識別：據報道，高危人群的OHSS發生率已達17%～31%[6]，故高危人群的識別是防治OHSS的關鍵。根據促排卵時間的不同，分為促排卵前和促排卵中/后的高危因素。促排卵前的高危因素包括：年輕(<35歲)及身體瘦弱的婦女；卵巢對促排卵藥物高度敏感，如多囊卵巢綜合征(PCOS)患者；血清抗苗勒氏管激素(AMH)高水平；既往有OHSS病史者和過敏體質者等[7]。促排卵中/后的高危因素包括：多卵泡發育；血清E2水平高；早孕期的內源性HCG分泌；使用HCG促排卵或維持妊娠黃體等。

2.COS方案選擇：原則上，OHSS高危人群建議選擇GnRH拮抗劑方案，循證證據顯示GnRH拮抗劑方案較GnRH激動劑降調方案可明顯降低OHSS發生率[1，8-9]；也有研究結果顯示采用克羅米芬進行COS可明顯降低OHSS發生率[10]。但無論GnRH拮抗劑或激動劑方案，均建議小劑量促性腺激素啟動，若COS反應過度也可進行“coasting”，PCOS患者建議給予二甲雙胍等措施[11]。總之，COS應盡量避免卵巢高反應，減少卵泡發育數目和E2水平以減少OHSS發生或程度。

3．扳機：循證證據顯示GnRH拮抗劑方案中選擇GnRH激動劑扳機能明顯降低OHSS發生率[1，8]。但在GnRH激動劑方案中一旦COS反應過度是無法用GnRH激動劑代替HCG扳機的，如何進行扳機呢？取消扳機可使OHSS發生降為零，但該周期也隨之被完全放棄，對患者而言是難以接受的一種方法。通常患者不愿意放棄該周期，那么減少HCG劑量扳機是否可以減少OHSS的發生同時又挽救該周期呢？目前涉及HCG扳機劑量與OHSS發生關系的研究有一些報道，但結論并不統一。如：一項關于100例OHSS高危患者的RCT研究中，對比5 000 U與10 000 U HCG扳機的效果，結果發現5 000 U與10 000 U的OHSS發生率分別為2.0%和8.3%，但差異并無統計學意義(P>0.05)[12]。另一篇研究比較HCG 4 000 U與6 000 U扳機的效果，其OHSS發生率分別為3.6%與4.9%，差異無統計學意義；獲卵率、受精率及妊娠率兩組間比較亦無顯著性差異(P>0.05)[13]。目前關于減量HCG扳機是否能減少OHSS發生，證據尚不充分，故不建議做常規選擇[8]。另外，扳機階段采用一些輔助治療有可能減少OHSS發生，如：多巴胺受體激動劑可減少VEGF的產生從而減少OHSS發生。有報道顯示HCG注射日開始給予卡麥角林0.5 mg/d×8 d，可減少早發OHSS發生，不影響妊娠結局，也不增加其他副反應[8，14]。再如：羥乙基淀粉和甘露醇等擴容劑也可能減少中重度OHSS的發生且不影響妊娠結局[15]。

4.胚胎移植：對OHSS高危人群放棄鮮胚移植進行全胚冷凍可避免內源性HCG作用，幾乎可消除晚發OHSS風險，同時可積極治療減輕或減少早發OHSS的發生。對胚胎移植者，建議使用黃體酮進行黃體支持，不建議使用雌激素和HCG黃體支持，這樣可減少OHSS發生同時不影響妊娠結局。此外，有研究表明黃體酮給藥途徑也不影響妊娠結局[16]。

綜上所述，GnRH激動劑方案易發生OHSS，若想使該方案OHSS降為零，取消HCG扳機則可消除OHSS，但該周期被完全放棄，患者難以接受；對OHSS高危人群實施全胚冷凍，可幾乎消除晚發OHSS風險，但早發OHSS風險并不降低。其他措施包括：減少促性腺激素劑量，coasting，PCOS患者使用二甲雙胍處理，減少HCG劑量扳機，黃體支持不使用HCG而僅使用黃體酮，輔助使用多巴胺受體激動劑、擴容劑等，但這些措施僅可能減少OHSS的發生或程度，并不能消除OHSS。