促排前不同預處理及促排卵方案影響肥胖型多囊卵巢患者妊娠結局的研究進展

杜明澤，管一春，王興玲

(鄭州大學第三附屬醫院，鄭州 450052)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡婦女最常見的內分泌紊亂疾病，約有5%～10%的育齡期婦女受此困擾，PCOS的癥狀包括稀發排卵或不排卵、卵巢囊性增大和高雄激素血癥[1]，以及增加的患糖尿病和心血管疾病的風險[2-3]。PCOS的發病機制復雜，目前尚不明確，但有證據表明肥胖是由胰島素抵抗所介導的[4]，并與月經不規律和血清雄激素升高等臨床特征密切相關[5-7]。改善日常飲食和運動等生活方式被認為是肥胖型PCOS首選的一線治療方案，其主要目的是控制血清雄激素正常并恢復生殖功能[4]。有證據表明生活方式的改變對于肥胖的不孕癥患者并未改善其生育結局[8]，但其是否改善了肥胖型PCOS患者的生育結局仍有待研究。

肥胖型PCOS患者減重主要通過鍛煉、節食改變生活方式或使用二甲雙胍、奧利司他、阿卡波糖等藥物來達到目的。二甲雙胍的作用機制包括降低食欲、減少能量的攝入、降低胰島素和負荷后胰島素水平以及增加瘦素的敏感性[9]。奧利司他則通過特異性地與胃腸道胰脂酶甘油三酯結合位點發生不可逆的結合，從而降低甘油三酯的分解和吸收，使一部分甘油三酯未被吸收排出體外，與此同時，甘油三酯的分解產物甘油、游離脂肪酸以及甘油單脂的產生也減少，由于甘油、脂肪酸的存在對膽固醇的吸收有促進作用，因此，膽固醇在小腸的吸收減少，促進了能量負平衡而達到減重效果[10]。

一、改變生活方式

通過對患者進行行為飲食和運動生活方式的干預，可以改善PCOS患者的生殖功能和代謝特征，盡管目前在PCOS患者中使用指導飲食和運動方法的證據有限，但改變生活方式可以糾正錯誤的飲食習慣，當患者消耗的能量超過攝入的能量時，體重就會減輕；運動是患者體重管理的重要組成部分，盡管節食造成的能量攝入減少會使患者體重初步減輕，但定期的運動有助于維持體重持續減輕，并防止體重重新恢復，改變生活方式是肥胖型PCOS患者的重要治療方法。

1.妊娠率：一項隨機對照研究表明，通過生活方式干預對肥胖型PCOS患者的妊娠率并無顯著性影響(RR=3.00，95%CI：0.13-71.00)[11]。另一項更大規模的隨機對照研究也同樣證實了這一觀點(RR=1.72，95%CI：0.79-3.72)[12]。

2.活產率：關于活產率，兩項對肥胖型PCOS患者進行生活方式干預的隨機對照研究也未發現有顯著性差異，結果分別為RR=0.92，95%CI：0.79-1.06和RR=2.35，95%CI：0.90-6.18)[11-12]。

3.流產率：只有一項隨機對照研究涉及肥胖型PCOS患者的流產結局，該研究認為生活方式的干預對流產率并無顯著影響(RR=1.37，95%CI：0.77-2.44)。

4.其它：生活方式的改變雖然并沒有改善妊娠率、活產率以及流產率，但是多項隨機對照試驗均證明了它有效地調整了患者的月經周期(RR=3.67，95%CI：1.13-11.92)、增加了排卵率(RR=4.00，95%CI：1.25-12.84)、顯著地降低了患者體重(MD=5.00，95%CI：-6.24--3.76)。

二、藥物治療

二甲雙胍在人體內可通過能量調節來影響人體脂的合成代謝過程，降低患者血中的總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白[13]，從而減少患者的脂肪含量，進一步減輕患者的體重。同時也有證據表明服用二甲雙胍可以降低患者血中胰島素含量。PCOS患者常伴有高胰島素血癥，服用二甲雙胍不僅可以減輕體重，也可以治療高胰島素血癥。Nestler等[14]認為單獨使用克羅米酚檸檬酸鹽誘導排卵對肥胖型PCOS患者的效果最差，在這些情況下，二甲雙胍不僅可以促進克羅米酚誘導的排卵，而且可以誘導患者自發性排卵。Moghetti等[15]對研究對象隨訪了26個月后發現使用二甲雙胍的患者中54%恢復了正常的月經周期。相反，一些其他研究則認為二甲雙胍在PCOS患者中無效[16]。

阿卡波糖是一種α-糖苷酶抑制劑，是一種治療非胰島素依賴性糖尿病的藥物，副作用較小，藥效高，作為一種降血糖藥物被廣泛應用于臨床[17]。但其并沒有應用于PCOS患者的治療，僅有少數研究涉及這一方面。有學者發現在使用阿卡波糖預處理PCOS患者后臨床癥狀有顯著改善[18]，在該研究中，納入了15名使用阿卡波糖+克羅米芬的患者(組1)和15名使用二甲雙胍+克羅米芬的對照組患者(組2)。組1中患者的臨床癥狀得到了改善，這可能與服藥后葡萄糖負荷后胰島素的顯著下降，黃體生成素、總睪酮和雄烯二酮濃度的降低以及性激素結合球蛋白濃度的增加有關，同時該研究也觀察到兩組患者正常月經周期的發生率都得到了改善，大多數患者的胰島素抵抗得到緩解，LH/FSH比值降至<2，但兩組間差異無統計學意義。阿卡波糖的腸內吸收率(0.5%～1.7%)低于二甲雙胍，該特征減少了與劑量相關的不良反應，例如腹脹、腸胃氣脹和腹瀉，通過逐漸增加阿卡波糖的使用時間可將這些不利影響降至最低，另外阿卡波糖不會導致低血糖或乳酸酸中毒。而二甲雙胍最常見的副作用是惡心、嘔吐、疲勞、腹瀉，特別對于慢性腎功能衰竭患者尤為嚴重。因此在使用二甲雙胍期間應觀察患者的腎功能指標。此外二甲雙胍還減少了維生素B12在腸道的吸收[19]。阿卡波糖和二甲雙胍均可改善對克羅米芬反應差的PCOS患者的內分泌并改善排卵。然而，阿卡波糖比二甲雙胍更有利于患者體重的下降。

奧利司他是一種強效的選擇性胃腸道脂肪酶抑制劑，其作用機制是通過抑制胰酶、胃腸道中脂肪酶的作用，進而降低食物中脂肪的分解吸收。一項針對101名PCOS女性的研究顯示，奧利司他聯合生活方式的改變顯著降低了PCOS患者的體重[20]，并改善PCOS患者的內分泌以及代謝參數，對患者產生有益的影響。另一項研究顯示使用24周奧利司他合并生活方式干預有效地降低了患者體重，同時也降低了雄激素和胰島素。在進行藥物干預之前，應該強調改變生活方式的重要性。很多研究都證明奧利司他和二甲雙胍對肥胖型PCOS患者很有效，但與二甲雙胍相比奧利司他的副作用小、耐受性好，更優于二甲雙胍。

三、促排方案

激動劑長方案和拮抗劑方案是PCOS患者在臨床中常用的促排方案，理論上拮抗劑方案可以降低卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發生。但對于拮抗劑方案是否改善治療的妊娠結局，仍有待于進一步研究。

1.獲卵數：有一些研究認為，PCOS患者使用激動劑長方案的獲卵數多于拮抗劑方案[21-22]；但是也有一部分研究認為，兩種方案的獲卵數沒有顯著差異[23-26]，目前這一結論充滿爭議，一項近期薈萃分析認為，采用激動劑長方案可以取得更多的獲卵數(平均差-1.61；95%CI：-3.12--0.10)[27]。

2.臨床妊娠率：Haydardedeoglu等[26]進行的一項271個周期的隨機對照研究得出結論，兩種促排方案未對臨床妊娠率有任何影響(OR=1.03，95%CI：0.64-1.65)；另一項209個周期的隨機對照試驗也得出了相同的結論(OR=0.99，95%CI：0.57-1.73)[25]。其他一些研究也均支持這一觀點[21，23-24，28-30]，但有一項研究卻認為拮抗劑方案會提高PCOS患者的臨床妊娠率(OR=0.29，95%CI：0.12-0.70)[22]。

3.持續妊娠率：Lainas等[30]進行的一項隨機對照研究認為這兩種方案對持續妊娠率沒有影響(OR=1.18，95%CI：0.68-1.96)，其它研究也認同這一觀點[24-25，28-29]。但目前沒有證據表明激動劑長方案和拮抗劑方案會對持續妊娠率產生影響。

4.卵巢過度刺激發生率：Lainas等[30]對220個周期的隨機對照研究證實，使用拮抗劑方案可以降低OHSS的發生(OR=0.43，95%CI：0.25-0.73)，也有一些文章得出了同樣的結論[24，28]。但也有學者并不認同這一觀點[22-23，29，31]。一項近期的薈萃分析指出，對比激動劑方案，拮抗劑方案可以降低PCOS患者OHSS的發生[32]。但由于不同研究對卵巢過度刺激的定義不一致，這一結論仍有待更嚴謹的大數據研究來證實。

綜上所述，目前并未發現改變生活方式以及促排前服用二甲雙胍、阿卡波糖、奧利司他等藥物會改善妊娠結局，亦沒有證據表明3種藥物哪一種對肥胖型PCOS患者更有效，但目前臨床主要應用二甲雙胍來對肥胖型PCOS患者進行預處理，哪種藥物更適合肥胖型PCOS患者需要進一步大數據的研究來證明，但是生活方式的改變以及藥物的干預可以改善患者的內分泌以及代謝的狀態，如何改善肥胖型PCOS患者的促排前狀態以及妊娠結局仍有待更深入的研究和探索。激動劑長方案與拮抗劑方案這兩種常規方案對PCOS患者的助孕結局并沒有顯著影響，是否有方案更適用于PCOS患者仍有待進一步研究。