孟魯司特鈉聯(lián)合維生素D輔助治療呼吸道合胞病毒毛細(xì)支氣管炎的療效觀察

沈 楊，羅菲菲，王亞亭，胡 鵬

毛細(xì)支氣管炎是嬰幼兒時(shí)期常見的下呼吸道感染性疾病[1]，主要由呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus , RSV)感染引起[2]，臨床表現(xiàn)為咳嗽、喘憋、低熱、呼吸困難等。國(guó)內(nèi)外研究[3]已證實(shí)白三烯是引發(fā)喘息的重要炎癥介質(zhì)之一，與RSV感染毛細(xì)支氣管炎的發(fā)生發(fā)展及病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)[4]，在毛細(xì)支氣管炎治療中應(yīng)用特異性半胱氨酰白三烯(cysteinyl leukotrienes, CysLTs)受體阻滯劑可減輕炎癥反應(yīng)、緩解臨床癥狀[5]。

杜秋影 等[6]研究發(fā)現(xiàn)毛細(xì)支氣管炎患兒幾乎均伴有維生素D缺乏，補(bǔ)充維生素D可有效緩解喘憋癥狀、縮短病程。該研究通過孟魯司特鈉和維生素D的聯(lián)合治療，觀察RSV毛細(xì)支氣管炎患兒血清CysLTs、尿白細(xì)胞三烯E4(leukotriene-4，LTE4)、血清25羥化維生素D3[25(OH)D3]水平以及臨床癥狀緩解情況，為臨床治療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1病例資料選取2015年3月～2017年3月因毛細(xì)支氣管炎入住安徽省兒童醫(yī)院且RSV抗原檢測(cè)陽(yáng)性患兒共212例，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為常規(guī)治療組(A組)50例、孟魯司特鈉片組(B組)53例、維生素D組(C組)55例和孟魯司特鈉片聯(lián)合維生素D組(D組)54例。所有患兒年齡在2個(gè)月～1歲，其中A組男26例，女24例，年齡(5.79±3.15)月；B組男27例，女26例，年齡(6.24±2.95)月；C組男25例，女30例，年齡(6.33±2.51)月；D組男27例，女27例，年齡(6.57±3.07)月。各組患兒的一般資料未見顯著性差異，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患兒符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組《毛細(xì)支氣管炎診斷、治療與預(yù)防專家共識(shí)(2014年版)》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患兒為首次發(fā)病，入院前1周內(nèi)未使用糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗劑及維生素D治療且入院經(jīng)檢測(cè)RSV抗原陽(yáng)性。參與研究患兒均獲得監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患兒有支氣管-肺發(fā)育不良、呼吸道畸形、支氣管異物、肺結(jié)核、先天性心臟病、原發(fā)性免疫缺陷、肝腎功能衰竭、先天性腦發(fā)育不良、對(duì)藥物過敏者。

1.2治療方法A組給予常規(guī)治療，包括止咳化痰、抗感染、霧化治療。B組在A組的基礎(chǔ)上加用孟魯司特鈉咀嚼片(英國(guó)Merck Sharp & Dohme Ltd公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20130053，規(guī)格：4 mg*5 s)，口服4 mg/次，1次/d。C組在A組的基礎(chǔ)上加用維生素D滴劑(廈門國(guó)藥控股星鯊制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H35021450，規(guī)格：400 IU*24 s)，100 IU/kg[8]，1次/d。D組在A組基礎(chǔ)上同時(shí)給予孟魯司特鈉片和維生素D治療，給藥方法和用量同B組和C組。

1.3觀察指標(biāo)及療效評(píng)定觀察所有患兒治療前、治療第3天及第7天血清CysLTs、尿LTE4、血清25(OH)D3水平；以呼吸困難消失時(shí)間、喘憋消失時(shí)間、肺哮鳴音消失時(shí)間、住院時(shí)間為療效評(píng)定指標(biāo)。

1.4檢測(cè)方法所有患兒晨起空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血4 ml，4 ℃低溫靜置10 min，4 ℃下3 000 r/min離心10 min，取上層血清，置于-80 ℃冰箱中待測(cè)。同時(shí)收集晨尿8 ml，置于-30 ℃保存待測(cè)。采用ELISA法檢測(cè)血CysLTs、尿LTE4水平，試劑盒均由上海易博生物技術(shù)有限公司提供；電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清中25(OH)D3水平，試劑盒購(gòu)自瑞士羅氏公司。

2 結(jié)果

2.1臨床癥狀緩解時(shí)間與A組相比，B、C、D組的喘憋消失時(shí)間、肺部哮鳴音消失時(shí)間、呼吸困難消失時(shí)間、住院天數(shù)均明顯縮短(P<0.05)；D組的喘憋消失時(shí)間、肺部哮鳴音消失時(shí)間、呼吸困難消失時(shí)間、住院天數(shù)較B組和C組相比均明顯縮短(P<0.05)；B組和C組相比各指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2血清CysLTs、尿LTE4、血清25(OH)D3的變化D組血清CysLTs水平(39.6±4.9) μg/L顯著低于A組(47.9±6.6) μg/L、B組(41.9±6.2) μg/L、C組(44.5±5.9) μg/L(P<0.05)；尿LTE4水平(58.2±7.8) μg/L顯著低于A組(76.3±8.9) μg/L、B組(68.2±8.4) μg/L、C組(72.8±9.3) μg/L；血清25(OH)D3水平(20.47±5.46) μg/L顯著高于A組(10.05±3.61) μg/L和B組(10.69±3.47) μg/L(P<0.05)。

2.3各組治療前后血清CysLTs的比較治療前各組血清CysLTs水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后3 d和7 d：B組和D組血清CysLTs水平顯著低于A組(P<0.05)，且D組血清CysLTs水平下降較B組顯著(P<0.05)；B組血清CysLTs水平與C組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；C組血清CysLTs水平與A組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1。

圖1 各組治療前后血清CysLTs的比較

與A組比較：*P<0.05；與B組比較：#P<0.05；與C組比較：△P<0.05

2.4各組治療前后尿LTE4的比較治療前各組尿LTE4水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后3 d，B組和D組尿LTE4水平顯著低于A組(P<0.05)。治療后3 d和7 d：B組和D組尿LTE4水平顯著低于A組(P<0.05)，且D組尿LTE4水平下降較B組顯著(P<0.05)；B組尿LTE4水平與C組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；C組尿LTE4水平與A組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖2。

表1 各組患兒臨床癥狀體征緩解時(shí)間及住院天數(shù)比較±s)

與A組比較：*P<0.05；與B組比較：#P<0.05；與C組比較：△P<0.05

圖2 各組治療前后尿LTE4的比較

與A組比較：*P<0.05；與B組比較：#P<0.05；與C組比較：△P<0.05

2.5各組治療前后血清25(OH)D3的變化治療前各組血清25(OH)D3水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后3 d和7 d：C組和D組血清25(OH)D3水平顯著高于A組(P<0.05)；D組血清25(OH)D3水平顯著高于A組、B組和C組(P<0.05)；C組血清25(OH)D3水平與B組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組與B組血清25(OH)D3水平在各時(shí)間段比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖3。

圖3 各組治療前后血清25(OH)D3的變化

與A組比較：*P<0.05；與B組比較：#P<0.05；與C組比較：△P<0.05

3 討論

RSV感染后，CysLTs導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮、促進(jìn)炎癥細(xì)胞集聚活化(包括中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞)及氣道重塑、增加氣道黏液分泌，是呼吸道炎癥反應(yīng)中重要的炎癥介質(zhì)，對(duì)于喘息性疾病的發(fā)生進(jìn)展作用顯著[9]，導(dǎo)致患兒咳嗽、喘息、呼吸急促等臨床表現(xiàn)。隨著對(duì)RSV感染后呼吸道CysLTs水平的變化及一系列相關(guān)免疫炎癥反應(yīng)的了解，為其拮抗劑——孟魯司特鈉在RSV感染后毛細(xì)支氣管炎的治療提供了一個(gè)全新的認(rèn)識(shí)。本次實(shí)驗(yàn)通過觀察孟魯斯特納治療前后血清CysLTs、尿LTE4水平，評(píng)價(jià)血清CysLTs水平與病情程度的關(guān)聯(lián)[3]，其中尿LTE4是CysLTs的代謝產(chǎn)物，易檢測(cè)且無(wú)創(chuàng)，便于臨床開展應(yīng)用。

孟魯司特鈉是CysLTs拮抗劑，與CysLTs受體特異性結(jié)合，阻斷CysLTs生物學(xué)效應(yīng)，抑制氣道變態(tài)反應(yīng)，舒張支氣管平滑肌，并降低核因子κB、白介素-6、白介素-8水平，減輕炎癥反應(yīng)[10]。陸萍 等[11]研究指出，孟魯司特鈉治療組較常規(guī)組達(dá)到喘息緩解所需時(shí)間縮短，且血清CysLTs水平顯著下降。本研究結(jié)果進(jìn)一步支持了上述觀點(diǎn)，D 組臨床癥狀緩解時(shí)間及住院天數(shù)較A組、B組明顯縮短，D組血清CysLTs、尿LTE4水平相比B組在治療3 d和7 d差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；B組血清CysLTs、尿LTE4水平相比A組、C組在治療后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示孟魯司特鈉可以縮短RSV毛細(xì)支氣管炎患兒臨床癥狀緩解時(shí)間及住院天數(shù)，并且血清CysLTs、尿LTE4水平較常規(guī)組明顯下降，為孟魯司特鈉治療毛細(xì)支氣管炎提供了支持依據(jù)。

近年來越來越多專家提倡喘息患兒加用維生素D，除了經(jīng)典的調(diào)節(jié)鈣磷平衡外，還具有免疫調(diào)節(jié)作用，包括針對(duì)上皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞的調(diào)控[12]。1,25-(OH)2D3能夠介導(dǎo)單核細(xì)胞進(jìn)一步分化為巨噬細(xì)胞，刺激產(chǎn)生前列腺素E2，抑制細(xì)胞因子(白介素-6、白介素-8等)分泌及其下游的炎癥反應(yīng)。在臨床研究[13]中顯示，對(duì)毛細(xì)支氣管炎患兒補(bǔ)充維生素D，不僅能減輕喘憋癥狀，亦可降低喘息再發(fā)率。本次研究通過檢測(cè)毛細(xì)支氣管炎患兒血清25(OH)D3的水平，觀察外源性維生素D對(duì)毛細(xì)支氣管炎的治療作用。結(jié)果提示D組血清25(OH)D3水平在治療后均高于A組、B組、C組，D組臨床癥狀緩解時(shí)間及住院天數(shù)均較A組、B組和C組縮短。因此，補(bǔ)充維生素D后患兒住院天數(shù)及癥狀緩解時(shí)間均明顯縮短，為毛細(xì)支氣管炎的治療提供新選擇。

本研究顯示，在RSV毛細(xì)支氣管炎的治療過程中，維生素D聯(lián)合孟魯斯特的治療，能夠縮短住院時(shí)間，有效緩解臨床癥狀；孟魯司特鈉聯(lián)合維生素D組治療較孟魯司特鈉組治療，臨床癥狀緩解時(shí)間也縮短且血清CysLTs、尿LTE4水平明顯降低，提示維生素D亦可能存在調(diào)節(jié)血清CysLTs、尿LTE4水平作用，但尚有待進(jìn)一步研究。

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