藥物與輔料相容性研究進展

張卉

（南京艾德凱騰生物醫(yī)藥有限責(zé)任公司，江蘇南京211100）

在藥物研究開發(fā)過程中，經(jīng)常會使用輔料來保證藥物的有效性和增加病人的順應(yīng)性。輔料一般認(rèn)為是非活性且無毒害的，能夠有效地改良藥物外觀以及順應(yīng)性。但輔料一般是通過和藥物有效成分發(fā)生物理、化學(xué)反應(yīng)，相互作用之后實現(xiàn)其功效。

在制劑的研究開發(fā)過程中，部分活性成分通常難溶于水，可以通過加入崩解劑或者將原料微粉化來加強其溶解度，同時加入一些其他輔料來保證藥物的穩(wěn)定性等其它屬性。輔料多由有機物和無機物的混合組成的，如果施用不當(dāng)很有可能產(chǎn)生副作用甚至影響藥物安全性和穩(wěn)定性。文章從輔料和藥物有效成分反應(yīng)入手，闡述其反應(yīng)機制并對目前藥物和輔料相容性研究進行綜合闡述。

1 藥物和輔料的相容性

輔料自身并不具備相容性，在制劑中起到固定作用，通常是通過調(diào)節(jié)環(huán)境因素來確保藥物理化性質(zhì)的穩(wěn)定。在一些特殊藥物的設(shè)計中，應(yīng)充分考慮有效成分和輔料的相容性。有時輔料會導(dǎo)致有效成分分子發(fā)生異構(gòu)化，晶型轉(zhuǎn)化等不良反應(yīng)[1]。

1.1 物理作用

有效成分和輔料發(fā)生的最常見的相互作用是物理作用，主要包括吸附作用和包埋作用。

1.1.1 吸附作用

在藥物生產(chǎn)過程中，藥物分子和輔料分子常常會通過范德華力或者靜電作用相互吸附，這一過程可以有效提高藥物溶解度和潤滑程度，提高藥物質(zhì)量。但當(dāng)該反應(yīng)過度進行導(dǎo)致吸附力過強時，解吸附力就相對較弱，藥物進入體內(nèi)難以擴散，導(dǎo)致藥物利用率降低，甚至影響藥物質(zhì)量。

1.1.2 包埋作用

包埋作用通常發(fā)生在片劑中。片劑中，常常通過加入輔料使藥物小分子和輔料表面大分子結(jié)合從而得到均一、穩(wěn)定的制劑。但是當(dāng)包埋作用過度時，就會影響藥物的釋放，降低藥物的生物利用度。一般在將羥丙基甲基纖維素等類粘合劑加入親脂性藥物時常常會出現(xiàn)這種現(xiàn)象。

1.1.3 物理作用的影響

物理作用的失衡可能帶來的影響不僅體現(xiàn)在藥物利用率低，還可能干擾到制劑穩(wěn)定。當(dāng)吸附包埋過度時，藥物難以釋放，藥物不能充分溶解到溶劑中，導(dǎo)致含量測定以及質(zhì)量分析等出現(xiàn)一定偏差，影響質(zhì)量控制。所以在選擇輔料時應(yīng)當(dāng)考慮物理作用，選擇適宜的條件和溶劑等[2-4]。

1.2 化學(xué)作用

作為無機物和有機物的混合，輔料和藥物的化學(xué)反應(yīng)則更加多見。氫鍵作用、沉淀反應(yīng)和水解反應(yīng)等無不影響著藥物作用效果。尤其是沉淀反應(yīng)發(fā)生時，常會被誤解為藥物變質(zhì)。除此之外，活性成分和輔料的混合方式以及處理方法也會在一定程度上影響藥物和輔料的反應(yīng)。通常來說，藥物和輔料的相容性研究并沒有一個統(tǒng)一的規(guī)定。一般情況下，采用的方法是基于藥物和輔料的物理化學(xué)性質(zhì)決定的，考慮到適用性等之后建立相應(yīng)的模型進行實驗。在異丁普生和輔料相容性的實驗中，Mura等人采用了攪拌、研磨等方法制取樣品，并得出研磨能夠促進藥物和輔料之間化學(xué)反應(yīng)的結(jié)論。鹽酸甲氧氯普胺和乳糖的Mailard反應(yīng)中研磨時間越長，反應(yīng)越迅速，所以經(jīng)過研磨得出的樣品溶解速度會大于普通制法得到的樣品。

2 常見分析方法

從20世紀(jì)70年代開始，反射光譜法應(yīng)用到土霉素和三硅酸鎂輔料之后，多種分析方法并存在輔料質(zhì)量分析中，其中尤為突出的是TA、HPLC、XRPD、FTIR。

2.1 TA

熱分析法（thermal analysis，TA）是在升溫過程中把輔料和有效成分的物理化學(xué)性質(zhì)變化作為溫度函數(shù)進行統(tǒng)計研究的實驗方法。TA法中，具體的分析方法又包括熱重法、熱差分析等方法。其中示差掃描量熱法（differential scanning calorimetry，DSC）不僅方便快捷，而且靈敏度高、藥物耗費量較少，常常用于原料藥鑒別、預(yù)測相互作用等方面[5]。示差掃描量熱法在測量過程中主要是比較多元混合物和單一物質(zhì)的熱曲線，通過差異進行具體分析：（1）常溫條件下反應(yīng)較慢，但溫度提高后反應(yīng)速度極大加快，則可能是藥物和輔料之間發(fā)生了反應(yīng)；（2）水分對藥物和輔料的作用；（3）某成分的物理化學(xué)性質(zhì)變化導(dǎo)致了環(huán)境物理化學(xué)性質(zhì)的變化，從而改變其他成分的性質(zhì)。所以DSC的分析方法具有一定的局限性。

2.2 HPLC

高效液相色譜法（HPLC）通常是進一步確認(rèn)的方法。在阿昔洛韋和乳糖反應(yīng)確認(rèn)的過程中，Monajjemzadeh等人就采用了DSC初步分析，并采用HPLC進行進一步確認(rèn)。一般將HPLC作為DSC的互補技術(shù)，確認(rèn)DSC的分析結(jié)果。HPLC法的應(yīng)用范圍一般是高溫不穩(wěn)定藥物，加速試驗下用該法測定主藥和輔料混合物中有效成分的含量變化來確認(rèn)藥物是否降解。但這種方法確認(rèn)后依然得不到足夠精確可靠的數(shù)據(jù)，可以通過NMR等方法進行進一步確認(rèn)。HPLC的方法具有分離效能高、靈敏度高等特點，濕度、溫度幾乎不能影響HPLC的測量結(jié)果。

2.3 XRPD

X射線粉末衍射法（X-ray powder diffraction，XRPD）常用于監(jiān)測藥物生產(chǎn)過程中藥物和輔料的形態(tài)轉(zhuǎn)化、晶型轉(zhuǎn)化以及水合變化等程度，在近代的藥物生產(chǎn)中也常用于藥物輔料的相容性研究中。在應(yīng)用時通過比較輔料和有效成分混合組，單一輔料組和有效成分晶面間距和相對衍射強度等數(shù)據(jù)來判斷藥物和輔料之間是否存在著相互作用[6]。也有一部分應(yīng)用是通過結(jié)晶度的變化來反映一定的處理方法對于藥物穩(wěn)定性的影響。該種方法通常作為TA驗證結(jié)果確認(rèn)的手段，與TA互補驗證，能夠有效判定藥物和輔料的相容性。優(yōu)點在于不需要前處理，而且操作簡單快速，得到結(jié)果十分精確。

2.4 FTIR

傅里葉變換紅外光譜法（fourier transform infrared spectroscopy，F(xiàn)TIR）使用時，首先得到原料藥與藥物和輔料混合物的紅外光譜圖，然后通過光譜圖反映的信息得出是否出現(xiàn)了新物質(zhì)，并由此揭示作用的機制。在短時間里就可在不破壞藥物本身性質(zhì)的前提下測定出藥物和輔料的結(jié)構(gòu)晶型等變化。同時，在使用FTIR時不能同時使用HPLC，因為HPLC會加速酸堿反應(yīng)從而影響FTIR的測定結(jié)果，常常會出現(xiàn)官能團的重疊峰而無法得出準(zhǔn)確的結(jié)論。FTIR主要用于考察固體藥物和輔料的化學(xué)作用。

3 結(jié)語

從文章可以看出，輔料和有效成分發(fā)揮作用的過程中，會發(fā)生物理反應(yīng)和化學(xué)反應(yīng)，機制較為復(fù)雜，所以筆者采用包括FTIR等諸多方法在輔料加入時進行不斷的分析驗證，確保最終輔料和藥物有效成分有效混合，且發(fā)揮作用過程中不會出現(xiàn)不良反應(yīng)。在日后的試驗過程中，應(yīng)盡量優(yōu)化設(shè)計，盡管無法通過實驗完整的反應(yīng)制劑發(fā)生的情況，但是在實驗中探索到的藥物和輔料可能發(fā)生的物理化學(xué)反應(yīng)對于新型制劑的開發(fā)和研究有著極大的指導(dǎo)作用。

[1]王弘,王東曉,王波.固體穩(wěn)定性和輔料相容性的研究進展[J].中國新藥雜志,2016,15(16):1337-1341.

[2]胡士高,孫備.口服固體制劑原輔料相容性研究進展[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2012,29(9):789-793.

[3]張梁,蔣海松,周建平.長春胺胃滯留緩釋片的輔料相容性研究[J].藥學(xué)與臨床研究,2013,21(2):109-113.

[4]韓飛,肖雄,謝山青,等.新型藥用輔料——透明質(zhì)酸的研究進展[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2014(17):232-236.

[5]胡華勝.雷美替胺質(zhì)量控制及其制劑工藝研究[D].武漢:湖北中醫(yī)藥大學(xué),2014.

[6]靳海明.抗前列腺癌創(chuàng)新藥GT0918片劑研究[D].鄭州:河南大學(xué),2013.