口服避孕藥和雌激素預處理在輔助生殖技術中的應用進展

口服避孕藥

OC在IVF-ET治療中可應用于卵巢高、低、正常反應。(1)卵巢高反應：多為多囊卵巢綜合征(PCOS)或卵巢呈多囊樣(PCO)改變的患者，對這些患者使用促性腺激素(Gn)劑量難以把握，量少則卵泡生長不佳，量多則多卵泡發育，OHSS風險增加。卵巢高反應患者經OC預處理，聯合促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)進行降調節，可對性腺軸發揮雙重抑制作用，降低卵巢反應性，減少卵泡發育數，降低OHSS發生風險。(2)卵巢低反應：患者使用OC預處理，其一，可對下丘腦-垂體-卵巢軸產生負反饋作用，降低FSH水平，改善FSH受體反應性，提高對外源性Gn敏感性[1]；其二，抑制黃體期晚期內源性FSH升高，使卵泡發育同步化；其三，可增加E2受體表達，并提高受體敏感性[2]，發揮雌激素生物學作用。(3)卵巢正常反應：患者常采用GnRH-a聯合Gn促排卵的長方案，在應用GnRH-a起始階段其“一過性升高”(flare up)作用易導致卵巢囊腫形成，影響后期卵泡發育，導致周期取消；或造成部分卵泡提前發育，造成卵泡發育不同步；在使用GnRH-a的過程中患者也有可能意外懷孕。經OC預處理后，可以降低卵泡囊腫的發生，使卵泡發育同步化，避免GnRH-a應用后意外懷孕。另外，OC可抑制排卵，使卵巢在促排卵前得以休息，也有助于改善卵巢對外源性Gn的反應；還可以調整月經周期，便于臨床醫生安排工作。

研究報道高反應IVF或卵胞漿內單精子顯微注射(ICSI)患者采用黃體期降調節的GnRH-a長方案促排卵前，經OC預處理可降低血清LH、LH/FSH、E2，重度OHSS明顯降低[3]。PCOS患者屬于高反應人群，一項回顧性研究[4]分析了500例PCOS和565例非PCOS的IVF/ICSI助孕患者，經OC預處理的PCOS婦女分為3組，即未OC處理組、非連續(≤2個月)OC預處理組、連續(≥3個月)OC預處理組。連續和非連續OC預處理組高雄激素血癥和基礎竇卵泡數(AFC)顯著減少，但種植率和妊娠率顯著提高，單胎小月份胎兒發生減少。PCO婦女為高反應人群，有研究對113名18～37歲、體重指數(BMI)≤35 kg/m2的PCO婦女進行IVF/ICSI治療，未使用OC預處理組采用GnRH-a長方案，另一組經OC預處理采用GnRH-a長方案，兩組HCG日激素水平無統計學差異，卵母細胞、胚胎質量和OHSS發生率無顯著性差異，但OC組臨床和持續妊娠率顯著降低，累積妊娠率兩組無顯著性差異[5]。在卵巢高反應人群中，使用OC預處理對IVF/ICSI妊娠結局的效果結論不一，但已明確可降低OHSS發生，尤其可以改善PCOS患者內分泌。

一些研究報道，OC預處理后可改善COS中POR的卵巢反應，在拮抗劑(GnRH-ant)方案之前采用OC預處理，可獲得與GnRH-a長方案相似的促排效果，且降低Gn用量，減少促排天數[6]；一項研究將120例POR者分為組1(經OC預處理21 d的GnRH-ant方案)、組2(未經OC預處理的GnRH-ant方案)、組3(未經OC預處理的GnRH-a方案)，結果發現組3的Gn使用劑量及天數較組1和組2多，組2成熟卵母細胞數、受精卵母細胞數、Ⅰ和Ⅱ期胚胎數較組1及組3顯著減少，3組間的胚胎種植率和臨床妊娠率無顯著差異[7]。以上資料說明，POR患者經OC預處理后可改善超促排卵和成胚效果。

對于卵巢正常反應的患者，一項隨機對照試驗(RCT)[8]觀察110例女性采用OC預處理后拮抗劑方案促排卵，111例未OC預處理的拮抗劑方案促排卵，結果發現OC預處理組垂體抑制更深，卵泡生長更慢，促排天數增加(11.7 vs.10.3，P≤0.001)，Gn使用劑量增加(2 667 U vs.2 222 U，P≤0.001)，但獲卵數(13.1 vs.12.9)和優質胚胎數(5.1 vs.5.7)均無顯著性差異(P>0.05)。一項GnRH-ant方案的RCT[9]同樣顯示OC預處理組較未處理組促排天數延長(11.6 vs.8.7，P<0.000 1)，但HCG日卵泡數增多(15.4 vs.12.5，P<0.02)和獲卵數增多(13.5 vs.10.2，P<0.001)。研究報道在GnRH-a長方案中，卵巢正常反應的IVF/ICSI患者經OC預處理后激素水平、卵泡數和OHSS發生率無顯著變化[3]。文獻報道OC預處理組與未處理組相比，持續妊娠率(27.5% vs.22.9%)[95%CI(-3.7，12.8)]無顯著性差異，流產率(36.4% vs.21.6%)[(95%CI(-28.4，-2.3))顯著升高[10]。在卵巢正常反應人群中使用OC預處理，雖然可以預防卵泡囊腫的發生，但增加了Gn促排劑量和促排時間。

促排卵之前經OC預處理，或許對于卵巢低反應和高反應者存在優勢，對于卵巢正常反應者并不是最佳治療方案。經OC預處理可能增加Gn使用劑量和時間，給患者經濟和精神生活帶來不便，對卵巢正常反應者應慎用OC。

雌激素

一、單純雌激素

卵巢儲備功能下降時，卵巢顆粒細胞分泌的抑制素減少，黃體功能降低，進而引起 E2下降，對垂體的負反饋作用降低，黃體中后期出現FSH升高[11]，部分敏感性高的卵泡募集提前，影響 COS 周期卵泡發育的同步性和卵母細胞質量，導致卵泡對外源性Gn敏感性下降。而早期卵泡的不均一性及不同大小的卵泡對FSH敏感性的不同導致卵泡不同步，從而可能降低成熟卵泡數和獲卵數，影響IVF-ET妊娠率。如果在黃體期給予外源性雌激素會對下丘腦-垂體-卵巢軸產生負反饋，可以有效抑制黃體晚期和早卵泡期 FSH 過度升高，從而抑制晚黃體期和早卵泡期竇卵泡發育的不同步性，從而使更多的卵泡同步發育，增加成熟卵母細胞數[12-13]，而且可誘導卵巢顆粒細胞FSH受體增加。

雌激素預處理目前常用于DOR和POR患者。雌激素預處理方案可于前一月經周期第21天開始口服雌激素，2～4 mg/d，可一直持續到使用Gn后3 d或直至HCG注射日。2015年發表的“卵巢低反應專家共識”指出黃體期雌激素預處理能提高POR患者卵巢對Gn的反應性[14]。有資料顯示POR患者促排卵前黃體期補充E2，可使更多卵泡同步生長、成熟，增加獲卵數，提高卵母細胞質量[15]，提高IVF-ET優質胚胎數目和胚胎質量[16]，增加子宮內膜厚度，從而可提高妊娠率[15-16]。研究認為E2對垂體的抑制作用不僅依賴于劑量，而且更多地依賴于E2作用的時間[17]，而且E2的作用時間越長，HCG日血清孕酮值越低，或許與卵母細胞質量的提高有關。有研究通過回顧性分析認為，補佳樂(4 mg/d)自促排卵周期前黃體中期開始使用至 HCG日與至促排卵開始日相比，前者的優胚率及持續妊娠率略有升高，但無統計學差異[18]。一項RCT分析表明：黃體期添加2 mg E2明顯增加POR生化妊娠、臨床妊娠率及活產率[19]。理論上，對于POR患者黃體支持添加雌激素是有助于改善子宮內膜與胚胎發育同步性，但既往研究結論仍不明確——兩篇系統性分析均認為黃體期添加雌激素并不能改善IVF助孕結局[20-21]。

一篇Meta分析共納入4篇RCT，在GnRH-ant方案中將雌激素預處理組與未預處理組比較，Gn使用時間及總量增加(P<0.01)，獲卵數升高(P<0.01)，兩組患者的繼續妊娠率、臨床妊娠率、活產率和流產率均無統計學差異(P>0.05)[22]。也有研究顯示采用GnRH-a超短聯合拮抗劑方案促排前采用E2進行預處理與未使用E2預處理的固定拮抗劑方案相比，兩種方案的周期取消率、臨床妊娠率和活產率無統計學差異[23]。這些資料說明拮抗劑方案采用E2預處理，不影響IVF結局，還可能增加獲卵數。

二、含雌激素的復合制劑

含有雌激素成份的復合制劑，如戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片(克齡蒙)和雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片(芬嗎通)等，除了用于圍絕經期婦女絕經相關癥狀的激素補充治療(HRT)外，也常用于DOR或POR患者IVF-ET治療時的預處理，主要是其中的雌激素成份發揮功效。DOR或POR患者使用芬嗎通后可通過對生殖軸的負反饋，抑制FSH 釋放，降低FSH水平，恢復卵泡對FSH 的敏感性，促進卵泡發育[24]。也有研究報道經芬嗎通預處理可提高POR 患者IVF-ET治療時的卵巢儲備功能[25]。

有研究報道[26]124名婦女隨機分為脫氫表雄酮(DHEA)組64例，DHEA聯合克齡蒙組60例，在進入IVF周期前預處理應用12周，結果顯示DHEA聯合克齡蒙組預處理后較預處理前抗苗勒管激素(AMH)水平升高(P=0.001)和FSH水平降低(P=0.001)。以基礎FSH 10 U/L為界值(cut-off)分亞組比較，在高FSH水平的DHEA聯合克齡蒙組較單純DHEA組AMH水平明顯升高(P=0.034)，然而高FSH水平的DHEA組未觀察到此效果(P=0.322)；在低FSH水平的DHEA聯合克齡蒙組較低FSH水平 DHEA組胚胎評分顯著升高(P=0.034)。該研究結果說明低FSH水平的DOR患者進行DHEA聯合克齡蒙預處理相對于單純DHEA預處理，患者將有更大的獲益，可以提高卵巢的反應。有關含雌激素的復合制劑在IVF-ET治療中的預處理應用將需要更多的臨床研究觀察。

口服避孕藥與雌激素預處理比較

IVF-ET治療中使用OC或E2進行預處理，均可降低FSH水平，改善FSH受體反應性，優化卵泡，使竇卵泡的形態均一，降低周期取消率，從而改善助孕結局。相比于E2，OC預處理所需時間較長，對垂體抑制比較深，需要更多的Gn劑量和促排天數；E2預處理不能延遲月經，OC可根據患者和工作需要對治療時間進行靈活安排或調整。

一項前瞻性病例對照研究[27]比較了2 092例卵巢正常反應者經皮E2貼劑與OC預處理在IVF-ET新鮮周期的效果，與使用E2貼劑相比，OC組促排時間較長[(10.7±1.63)d vs.(9.92±1.94)d](P<0.01)，Gn使用劑量大[(2 657.3±1 187.9)U vs.(2 550.1±1 270.2)U](P=0.002)。兩組獲卵總數、成熟卵母細胞數、生化妊娠率、臨床妊娠率、自然流產率和活產率無統計學差異。在GnRH-ant方案中，OC預處理者促排時間明顯長于經E2預處理者[(14.5±1.7)d vs.(7.8±1.9)d]，但胚胎結局無顯著性差異[28]。一項研究統計了經雌激素預處理的短方案和OC預處理的長方案促排卵的298名IVF患者，研究結果發現經E2預處理的短方案者較經OC預處理的長方案者Gn劑量減少5.7%，OC預處理的長方案有更高的種植率(37.8% vs.28.0%)(P= 0.03)，兩者的流產率無顯著性差異[29]。以上研究證明OC預處理較E2預處理Gn劑量增加，促排時間延長，這是因為OC中人工合成的雌激素和高效孕激素對垂體的負反饋抑制更深導致。

有資料比較186名<35歲的POR患者在黃體期使用E2的拮抗劑方案(E2/GnRH-ant)，與OC+微劑量亮丙瑞林的促排卵方案，結果發現E2/GnRH-ant方案Gn使用劑量更多，E2水平較低[(1 178±668)vs.(1 627±889)pg/ml](pg/ml換算至法定單位pmol/L，換算系數為3.66)，胚胎移植數更多[(2.3±0.9)vs.(2.0±1.1)]、胚胎級別更好[(2.14±0.06)vs.(2.7±1.8)]，種植率更高(30.5% vs.21.1%)和持續妊娠率更高(37% vs.25%)，但獲卵數和受精率無顯著性差異[30]。也有研究報道OC中的高效孕激素可抑制內膜生長，影響胚胎著床，無助于提高POR患者的妊娠率[31]。經OC或E2預處理后患者均有不用程度的受益，但對于POR患者采用E2預處理助孕結局較佳。

在ART中患者由于一些特殊情況常需要預處理，DOR或POR是常見原因，經OC和E2預處理后可改善COS效果，對于這些患者的IVF治療結局不失一項積極的措施。由于不孕女性進行ART助孕的病因多樣，專科醫生需要依據患者的卵巢功能狀況采取個體化的促排方案，如需預處理也應采取個體化的方法，使患者的IVF-ET治療獲益最大。