表觀遺傳學的作用機制及其與經典遺傳學的異同

惠瑞敏，王小榮，朱文婷

（咸陽師范學院，陜西咸陽 712000）

隨著DNA雙螺旋結構的發現和中心法則的提出，分子遺傳學邁入一個新的階段。人們普遍認為，決定生物表型效應的關鍵在于DNA分子的一級結構，這種一級結構的改變有時會導致生物產生可遺傳的變異。但近年來的研究結果似乎對經典遺傳學提出了挑戰，尤其是“表觀遺傳學”的提出：即在DNA分子結構不發生改變的情況下，一些修飾也可以引起生物的性狀發生可遺傳變異。可見，基因的表達不僅由DNA序列即一級結構決定，同時序列上的一些修飾如DNA甲基化、蛋白質的共價修飾、染色質重塑、非編碼RNA等也會影響性狀的表達[1-2]。

1 表觀遺傳學的作用機制

1.1 DNA甲基化

甲基化是DNA表觀修飾中最主要的作用機制，主要通過調控基因表達、細胞的分化與發育等過程來維持基因組的穩定性[3-4]。DNA甲基化是指甲基基團在甲基化酶的催化作用下發生轉移的過程。GC二核苷酸是主要的甲基化位點，其中C在DNA甲基轉移酶的催化下以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）為甲基供體，甲基化為5-甲基胞嘧啶。DNA的甲基化對人類健康具有重要的影響，（1）導致癌癥的發生，如GC島的胞嘧啶甲基化之后會影響轉錄因子與DNA序列的特異性結合，從而導致抑癌基因轉錄失活、同時使DNA的修復基因喪失功能，導致正常細胞的生長代謝等過程紊亂及無法修復DNA損傷等，因此甲基化與腫瘤的發生具有密切關系，如胃癌、結腸癌、乳腺癌和肺癌等腫瘤的發生通常都伴隨著抑癌基因GC島的甲基化。（2）甲基化與生物個體的衰老具有某種相關性，例如有人指出全基因組DNA甲基化在駝背大馬哈魚中隨著年齡的增加而減少、大腦和心臟中的胞嘧啶甲基化隨著年齡的增加而減少、變異的老鼠組織和人的支氣管上皮細胞的甲基化隨著年齡的增加逐漸減少，同樣，人的白細胞的甲基化水平也隨著年齡的增加而減少[5]。

1.2 蛋白質的共價修飾

新合成的蛋白質必須經過一次或多次,翻譯后修飾才能具有一定的生物活性，即蛋白質的共價修飾，其中最主要的是組蛋白的共價修飾。而組蛋白的共價修飾中，又以由乙酰化酶催化的乙酰化和去乙酰化酶催化完成的去乙酰化為主[6]。乙酰化過程與基因的活化有關，乙酰化酶可以作為輔激活因子調控基因的轉錄與細胞分裂周期，而去乙酰化與基因失活有關，因為去乙酰化酶會導致染色體結構發生變異、同時與基因沉默、細胞周期、細胞分化和增殖以及細胞凋亡相關。

1.3 染色質重塑

染色體是遺傳物質的載體，是由146bp的DNA結合組蛋白八聚體成為念珠狀的核小體組成，而這種緊密結合的核小體卻為基因的表達設置了障礙。因此必須通過染色質重塑來打破這一障礙，即通過某種方式使得緊密壓縮的染色質細絲解螺旋，改變其空間結構，暴露位于啟動子區的順式作用元件，便于其與反式作用因子的結合，從而提高基因的轉錄活性。

1.4 非編碼RNA調控

非編碼RNA是指不被翻譯為蛋白質但又是蛋白質翻譯過程中必不可少的組分，如tRNA、rRNA等，這些RNA能夠調控基因的表達和蛋白質的合成，因而在表觀遺傳調控中是重要的作用機制[7]。非編碼RNA按照序列長度可分為長鏈非編碼RNA和短鏈非編碼RNA。長鏈非編碼RNA在整個染色體水平發揮順式調節作用，而短鏈RNA主要在基因組水平對基因表達進行調控[8]。

以上四種修飾并不是孤立存在的，往往同時出現并伴有一定程度相關性。例如，DNA的甲基化、組蛋白甲基化及染色質的折疊狀態往往會抑制基因的轉錄活性；相反，DNA的去甲基化、組蛋白的乙酰化和染色質折疊狀態的開啟，則會促使基因的轉錄，提高基因的轉錄活性；又例如染色質的重塑和組蛋白的去乙酰化是相互依賴的，DNA的甲基化可能需要組蛋白去乙酰化酶活動或染色質重塑中的成分參與，組蛋白去乙酰化酶產生序列特異性的轉錄抑制因子可能不僅僅作用于甲基化相關的位點，類似的乙酰化和甲基化介導的抑制作用也可能單獨發揮功能[9]。

2 與經典遺傳學的異同

比較表觀遺傳學與經典遺傳學不難發現，二者具有許多共同之處，（1）表觀遺傳修飾在DNA堿基序列未發生改變的情況通過一些修飾作用也會使得生物的性狀發生可遺傳的變異。（2）表觀遺傳修飾也會受到環境的影響，從而引起基因突變。區別在于表觀遺傳學究其根本DNA的序列沒有發生改變，只是由于一些修飾機制改變了基因的轉錄活性，從而使得生物的性狀發生了改變，并且這種改變是可逆的；而經典遺傳學則由于染色體的交換與重組使得DNA的序列發生了改變，從而改變生物的性狀，這種改變是不可逆的。

近年來，隨著表觀遺傳學的迅速發展，其分子機制的揭示被證明與許多疾病的發生密不可分，因此表觀遺傳學的發展為人類醫學研究和疑難病癥的治療具有重要作用。