索馬魯肽注射劑研究

趙梅，朱傳利，盧敏

（江蘇萬邦醫藥科技有限公司，江蘇徐州 221004）

2型糖尿病顯著的病理生理學特征為胰島素調控葡萄糖代謝能力的下降，伴隨胰島b細胞功能缺陷所導致的胰島素分泌減少或相對減少，其導致慢性高血糖癥和微血管（例如視網膜病、腎病）和大血管（例如心肌梗塞、中風）并發癥的風險增加。《中國2型糖尿病防治指南》（2017年版）已將GLP-1受體激動劑用于2型糖尿病二聯治療的選擇方案之一，與二甲雙胍聯合治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者[1-2]。

胰高血糖素樣-1（GLP-1）受體激動劑索馬魯肽能選擇性地結合并激活GLP-1受體，與人GLP-1具有94%的同源性[3]。其與人GLP-1相比，索馬魯肽34位處僅連接一種脂肪二酸，8位被α-氨基異丁酸取代以增加其穩定性，避免被二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）降解，26位的賴氨酸位置連接上18碳脂肪二酸側鏈，增長的碳鏈增強了對白蛋白的親和力，增大了本品的分子量，避免快速被腎臟清除并防止代謝性降解，使其在體內的半衰期延長[4]。索馬魯肽通過刺激胰島素分泌降低血糖并且以葡萄糖依賴性方式降低胰高血糖素分泌。因此，當血糖升高時，胰島素分泌受到刺激，胰高血糖素分泌受到抑制。

索馬魯肽注射劑（OZEMPIC，規格為2mg/1.5mL）由丹麥諾和諾德公司開發，是一種長效GLP-1受體激動劑，每周給藥1次，2017年12月5日由FDA批準上市，是全球第3個每周給藥1次的長效GLP-1受體激動劑，用于輔助飲食控制和運動以改善2型糖尿病患者的血糖控制。

1 藥效學和藥代動力學

1.1 藥效學

索馬魯肽注射液降低空腹和餐后血糖水平并降低體重。所有藥效學評估是在1mg索馬魯肽穩定治療12周后（包括劑量遞增）進行的[3,5]。在2型糖尿病患者中，與安慰劑相比，用1mg索馬魯肽注射液治療，患者空腹血糖水平降低22%，餐后2h降低36%，24h血糖水平降低22%。索馬魯肽注射液降低空腹和餐后胰高血糖素濃度。2型糖尿病患者用索馬魯肽注射液治療導致胰高血糖素相對降低，與安慰劑相比，空腹胰高血糖素水平降低8%，餐后胰高血糖素降低14%～15%和24h胰高血糖素水平降低12%。

1.2 藥代動力學

索馬魯肽注射液的生物利用度為89%，給藥后1～3天達到最大濃度，在腹部、大腿或上臂皮下注射，血藥濃度均相似[3]。2型糖尿病患者，每周一次，皮下給藥0.5mg或1mg，4～5周后實現穩態，平均穩態血藥濃度分別約為65.0 ng/mL和123.0 ng/mL。2型糖尿病患者皮下給藥后平均表觀分布容積約為12.5 L，與血漿白蛋白結合率＞99%。2型糖尿病患者的表觀清除率約為0.05L/h，半衰期約為1周，停藥5周后，仍可檢測到索馬魯肽。索馬魯肽的主要消除途徑是蛋白酶水解肽鏈和脂肪酸側鏈的β-氧化。索馬魯肽相關物質的主要排泄途徑是通過尿液和糞便。約3%以藥物原型在尿液中排泄。腎功能損傷[6]、肝功能損傷不影響索馬魯肽相關的藥代動力學特征[7-8]。

2 臨床研究

2.1 SUSTAIN1-5臨床研究總結

為驗證索馬魯肽注射劑的有效性與安全性進行了五項多國試驗（即SUSTAIN1、2、3、4和5）[9]。

SUSTAIN 1是在加拿大、意大利、日本、墨西哥、俄羅斯、南非、英國和美國的72個地點進行的一項雙盲、隨機、平行、國際、安慰劑對照的3a期試驗。該試驗目的是研究每周一次給予0.5mg或1.0mg的索馬魯肽注射劑與0.5mg或1.0mg的安慰劑治療30周后，對2型糖尿病治療的療效和安全性評價[10]。在第30周時，0.5mg索馬魯肽組HbA1c顯著降低了1.45%，1.0mg索馬魯肽顯著降低了1.55%，安慰劑下降0.02%。使用0.5 mg索馬魯肽患者體重下降了3.73kg，1.0mg索馬魯肽降低了4.53kg，安慰劑組無顯著下降。

SUSTAIN 2評估了索馬魯肽0.5mg或1.0mg與二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑西他列汀對使用二甲雙胍或噻唑烷二酮類藥物血糖控制不佳的2型糖尿病患者的療效和安全性。試驗在18個國家的128個地點進行，為期56周，采用隨機、雙盲、平行組、多國、多中心試驗的方法進行。結果顯示，在第56周時，索馬魯肽0.5mg組HbA1c降低了1.3%，索馬魯肽1.0mg組降低了1.6%，西格列汀降低了0.5%。體重方面，索馬魯肽0.5mg組減輕了4.3kg，索馬魯肽1.0mg組降低6.1kg，西格列汀組降低1.9kg[11]。每周一次的索馬魯肽在改善使用二甲雙胍、噻唑烷二酮血糖控制不佳的2型糖尿病患者的血糖控制和減輕體重方面優于西格列汀。

SUSTAIN3為了比較每周一次的索馬魯肽1.0mg與艾塞那肽緩釋劑2.0mg在2型糖尿病患者者中的療效和安全性[12]。試驗持續56周，開放標簽、平行組、隨機對照。試驗結果顯示，索馬魯肽組平均HbA1c降低1.5%，艾塞那肽緩釋劑組降低0.9%。索馬魯肽組平均體重減少5.6 kg，艾塞那肽緩釋劑組減少1.9 kg。與使用艾塞那肽緩釋劑（40%）的患者相比，用索馬魯肽治療的患者（67%）實現HbA1c＜7.0%治療目標的數量更多。

SUSTAIN 4在非洲、北美和南美、亞洲和歐洲進行的隨機、3a期開放標簽試驗，通過比較評價未接受過胰島素治療的2型糖尿病受試者每周一次給藥0.5mg或1.0mg索馬魯肽與每日一次給藥甘精胰島素治療30周的療效和安全性。可根據需要，服用二甲雙胍或磺酰脲類藥物[13]。試驗結果顯示，HbA1c平均基線（8.2%）隨時間顯著下降大多數減少發生在第12周。到第30周時，HbA1c平均值顯著下降，索馬魯肽0.5mg和1.0mg分別為1.2%和1.6%，而甘精胰島素組為0.8%。使用0.5 mg和1.0 mg索馬魯肽的2型糖尿病患者體重減輕3.5kg和5.2kg，而使用甘精胰島素增加1.2 kg。與甘精胰島素相比，索馬魯肽在HbA1c和減輕體重方面表現更優異。

SUSTAIN5試驗目的是證實與安慰劑對比，每周一次的索馬魯肽（0.5mg和1.0 mg）作為附加療法聯合基礎胰島素，治療2型糖尿病患者的優勢[14]。試驗在5個國家的30個地點進行，3a期，雙盲、安慰劑對照，持續30周。試驗結果顯示，在第30周時，平均HbA1c索馬魯肽0.5mg和1.0 mg降低8.4%和1.8%安慰劑降低0.1%。到治療結束，索馬魯肽0.5 mg和1.0mg組平均體重下降3.7kg和6.4kg，安慰劑組下降1.4kg。索馬魯肽聯合基礎胰島素使用與安慰劑對比可顯著降低HbA1c和體重。

綜合分析SUSTAIN1～5，試驗結果顯示與對照組和安慰劑組相比，接受索馬魯肽治療的受試者HbA1c、體重、血糖顯著降低，兩種劑量的索馬魯肽均可有效改善2型糖尿病成人患者的血糖控制[9]。

2.2 SUSTAIN6臨床總結

SUSTAIN6研究了索馬魯肽對2型糖尿病的心血管安全性，在20個國家的230個地點進行，為一項隨機，雙盲，安慰劑對照的平行組試驗[15]。隨機分配了3297名接受標準治療方案的2型糖尿病患者，每周一次接受索馬魯肽（0.5 mg或1.0 mg）或安慰劑治療，持續104周。主要的終點是首次發生心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。

試驗結果顯示在索馬魯肽組的1648名患者中的108名（6.6%）和安慰劑組的1649名患者中的146名（8.9%）出現主要終點。接受索馬魯肽治療的患者中有2.9%發生非致死性心肌梗死，接受安慰劑治療的患者為3.9%；非致命性卒中發生率分別為1.6%和2.7%。兩組的心血管原因的死亡率相似。索馬魯肽組腎病新發或惡化的發生率較低，但視網膜病變并發癥的發生率明顯較高。索馬魯肽組發生的嚴重不良事件較少，但更多患者因不良反應（主要為胃腸道）而停止治療。接受索馬魯肽治療的患者心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致命性卒中發生率明顯低于服用安慰劑的患者，這一結果證實了索馬魯肽的非劣效性。

2.3 SUSTAIN 7臨床總結

SUSTAIN 7是一項開放標簽、平行組、3b期試驗，在16個國家的194家醫院，臨床機構或私人診所進行[16]。這項頭對頭試驗比較了索馬魯肽與度拉魯肽對2型糖尿病患者的療效與安全性。患者按照1∶1∶1∶1的比例隨機分配，皮下注射索馬魯肽0.5 mg、度拉魯肽0.75 mg、索馬魯肽1.0 mg、度拉魯肽1.5 mg，每周1次。

從總體基線平均值來看，索馬魯肽0.5mg組平均HbA1c降低1.5%，而度拉魯肽0.75mg組平均HbA1c降低1.1%，索馬魯肽1.0mg組平均HbA1c降低1.8%，度拉魯肽1.5mg組平均HbA1c降低1.4%。索馬魯肽0.5mg組與度拉魯肽0.75mg組平均體重分別減少4.6kg和2.3kg，索馬魯肽1.0mg組與度拉魯肽1.5mg組平均體重減少6.5kg和3.0kg。胃腸道疾病是最常報告的不良事件，其中索馬魯肽0.5mg組的301名患者中有129（43%）例，索馬魯肽1.0mg組的300名患者中有133（44%）例，度拉魯肽0.75mg組的299例患者中有100（33%）例，度拉魯肽1.5 mg組的299名患者中143（48%）例。胃腸道紊亂也是停止使用索馬魯肽和度拉魯肽治療的最常見原因。試驗結果表明，在低劑量和高劑量下，索馬魯肽在改善血糖控制和減輕體重方面優于度拉魯肽，使更多的2型糖尿病患者能夠達到具有臨床意義的血糖目標和減輕體重。

3 不良反應

索馬魯肽的安全性與其他長效GLP-1受體激動劑大體一致，最常見的不良反應是胃腸道反應，即惡心，嘔吐，腹瀉和便秘，索馬魯肽使糖尿病視網膜病變的風險增加。研究未發現胰腺炎、甲狀腺髓樣腫瘤、急性腎損傷和心血管風險增加的證據[3,15]。

4 結語

2型糖尿病隨著病程的發展，血糖有逐漸升高的趨勢，控制高血糖的治療強度也應隨之加強[1]。索馬魯肽注射劑已證明能夠改善血糖控制，減少微血管并發癥，臨床試驗分別對索馬魯肽注射劑與安慰劑、西格列汀、艾塞那肽緩釋劑、甘精胰島素進行了對比研究，結果顯示，與對照組相比，索馬魯肽注射液治療組HbA1c下降的平均幅度更大，索馬魯肽注射液具有更優效且有臨床意義的血糖改善，并且沒有新發現的安全性問題，為2型糖尿病患者提供一種新的用藥選擇。