妊娠期肝內膽汁淤積癥的臨床診斷和治療進展

黃淑健，何健菁

(澳門鏡湖醫院婦產科，澳門 999078)

妊娠期肝內膽汁淤積癥是妊娠中、晚期特有的一種并發癥，經病原學研究發現，此病具有明顯的種族及地域特點，在我國，四川、上海的發病率最高，可達12%[1]。經臨床研究證實，此病與遺傳、雌激素分泌、免疫因素均具有明顯相關性。妊娠期肝內膽汁淤積癥以皮膚瘙癢、膽汁酸升高為主要特征，此病危害對象主要是胎兒，是造成圍生兒死亡的主要原因之一[2-3]。此外，目前對此病的致病機制及原因尚未明確，且胎兒死亡風險與病情嚴重程度無關，臨床難以對死亡風險進行預測[4]。因此，及時有效的診斷及治療對改善妊娠期肝內膽汁淤積癥患者妊娠結局具有重要意義。本文對妊娠期肝內膽汁淤積癥的臨床表現、診斷方法及治療方法進行綜述。

1 臨床表現

1.1 瘙癢

皮膚瘙癢幾乎是所有妊娠期肝內膽汁淤積癥患者的首發癥狀，在妊娠早期出現少，超過80%患者在妊娠30周后出現。在不同患者中瘙癢程度不一，白晝較輕，夜間加劇，且具有明顯的持續性[5]。據臨床研究發現，瘙癢多從手、腳掌開始，之后逐漸延伸至肢體近端、臍腹部等，嚴重者累及面部，但基本不侵及黏膜[6]。此癥狀一般持續3周，也有達到數月者，可于分娩后數小時或數日內緩解并消失，但會增加患者痛苦，瘙癢癥狀嚴重時甚至會引起失眠、食欲減退、惡心、嘔吐、疲勞等，不利于胎兒的發育，增

加早產、新生兒合并癥等發生機率[7]。

1.2 黃疸

黃疸多在皮膚瘙癢癥狀之后出現，超過15%的患者會在瘙癢癥狀發生數日或數周內有輕度黃疸表現，較少部分患者會同時發生瘙癢及黃疸，但于分娩后數天內均可消退。部分病例黃疸與瘙癢同時發生，于分娩后數日內消退。

2 致病因素和影響機制

2.1 致病因素

已有研究[7]認為該病與遺傳易感性、免疫因素和體內雌激素水平增高有關。(1)遺傳性因素：妊娠期肝內膽汁淤積癥發病呈明顯的家族性、地域性甚至種族性。比如MDR3遺傳基因突變和妊娠期肝內膽汁淤積癥有緊密聯系，對MDR3 DNA行序列分析時發現546密碼14外顯子上有C→A的移位。此外不同種族、地區的發病率也存在較大差異等，提示妊娠期肝內膽汁淤積癥發病可能和種族、遺傳因素等有關[8]。(2)免疫因素：近些年臨床對妊娠期肝內膽汁淤積癥與機體免疫功能紊亂的相關研究取得一定進展。如此類患者血清中抗心磷脂抗體(ACA)呈異常升高表達，而ACA是人體免疫識別過度和免疫應答失調的結果，提示妊娠期肝內膽汁淤積癥患者存在自身免疫反應異常的體征特點。同時ACA可作用于靶細胞引起毛細血管損傷，前列環素(PGI2)合成減少和刺激釋放血栓素(TXA2)，局部PGI2/TXA2失衡進而導致全身血管張力升高，血液凝血功能亢進和器官組織缺血缺氧，是誘發妊娠期肝內膽汁淤積癥的重要原因[9]。(3)雌激素因素：孕婦妊娠中晚期胎盤會大量分泌雌孕激素，而雌激素表達水平增高能抑制膽管系統的通透性形成，影響竇狀隙流動性，導致血液內不斷堆積膽汁酸而誘發高氮酸血癥。同時，雌孕激素過度升高會干擾肝細胞對膽鹽的正常攝入、轉運和代謝，進而引起肝內膽汁淤積[10]。臨床流行病學研究顯示雙胎孕婦妊娠期肝內膽汁淤積癥發生率約是單胎孕婦5～6倍，且尿液中雌激素排泄量也明顯高于單胎，說明雌激素和此病發生存在相關性。但臨床檢測[11]顯示部分妊娠期肝內膽汁淤積癥患者血/尿雌激素和正常妊娠女性相較無顯著差異，提示雌激素異常升高可能并不是發病的獨立危險影響因素，雌激素升高增加妊娠期肝內膽汁淤積癥發生風險的具體機制尚需進一步研究。

2.2 影響機制

目前醫學上對妊娠期肝內膽汁淤積癥的發病機制尚未完全明確，研究顯示，臨床醫學針對妊娠期肝內膽汁淤積癥作對產婦、圍生兒造成影響的具體機制仍未確定，多認為與以下因素有關：機體內膽酸水平增高易導致血管痙攣，增加血管阻力，造成血液供給不足，降低氧交換能力，引起胎兒宮內窘迫；妊娠期肝內膽汁淤積癥致使胎兒缺乏將胎盤產生的大量DHAS(硫酸脫氫表雄酮)實施轉換能力，造成惰性雌三醇難以形成，僅能經其他途徑形成具有較大活性的雌二醇，增加早產風險[12]。同時，產婦難以吸收充足的維生素K，加上肝臟難以生成充足的凝血因子，導致產婦產后易產生出血癥狀。因此，及早發現、診斷、治療妊娠期肝內膽汁淤積癥，對改善妊娠結局具有重要意義。

3 檢查診斷方法

3.1 檢查方法

3.1.1 血清膽酸 膽酸升高是妊娠期肝內膽汁淤積癥的主要特征，因此進行血清膽酸檢測是進行妊娠期肝內膽汁淤積癥診斷的最敏感方法，也是此病診斷的最有價值指標及特異性證據。因此，血清膽酸在進行病情嚴重程判斷中有重要的參考價值。

3.1.2 肝功能 門冬氨酸轉氨酶(AST)、丙氨酸轉氨酶(ALT)是常用的肝功能指標，在反映肝合成、代謝、分泌功能及肝細胞損傷情況中具有重要意義。在大多數妊娠期肝內膽汁淤積癥患者中，會有AST、ALT輕至中度升高，一般改變為正常的2～10倍，且ALT的敏感性高于AST[13]。

3.1.3 血清膽紅素 血清膽紅素升高也是妊娠期肝內膽汁淤積癥的常見表現，且多為直接膽紅素水平升高，與患者的黃疸癥狀具有明顯相關性[13]。

3.2 臨床診斷

目前，國內外進行妊娠期肝內膽汁淤積癥的診斷標準為：在妊娠期間出現持續性皮膚瘙癢癥狀；實驗室檢查可見血清膽酸AST、ALT升高，部分患者有黃疸表現及血清膽紅素升高[14]；排除其他原因引起的瘙癢、肝功能異常、黃疸等疾病，且若患者嘔吐癥狀明顯，或有血壓明顯升高表現，則考慮是否合并急性子癇前期或脂肪肝。具體可以通過下面兩種方式進行：(1)實驗室檢查。血清總膽紅素升高，可達68～88.5 μmol/L(4～5 mg/dL)；血清膽汁酸升高，可為正常的10倍；堿性磷酸酶活性升高；轉氨酶可輕、中度升高。(2)B超檢查排除肝外梗阻性黃疸。

4 治療方法

因目前尚未明確此病的致病機制，臨床多以對癥治療為主。因而，臨床治療的主要目的是改善瘙癢癥狀，降低血膽酸水平，恢復肝功能，同時需強化對胎兒宮內狀況的監控，以及時發現胎兒宮內缺氧情況，盡早采取相應的應對措施。

4.1 一般處理

在發病后需適當增加臥床休息時間，盡量行左側臥位，以通過調整體位增加胎盤血流量，同時患者間斷吸氧，并給予維生素類、高滲葡萄糖及能量合劑，以在達到保肝效果的同時增強胎兒對缺氧環境的耐受性[15]。此外，在患者妊娠期間，需定期對患者血膽酸、肝功能、膽紅素等實驗室指標進行檢測，以及時了解胎兒情況，為臨床采取合適的治療干預措施提供指導[16]。

4.2 藥物治療

4.2.1 腺苷蛋氨酸 腺苷蛋氨酸是應用于治療多種原因引起的肝內膽汁淤積癥的特效藥物，也是進行妊娠期肝內膽汁淤積癥治療的首選藥物[17]。腺苷蛋氨酸是一種存在于人體所有體液、組織中的生理活性分子，作為甲基供體的前體參與人體內多種重要生化反應。在肝內，腺苷蛋氨酸可促使質膜磷脂甲基化，從而起到調節肝臟細胞膜的流動性的作用；在解毒過程中，腺苷蛋氨酸能通過轉硫基反應促使硫化產物的合成[18]。因此，只要肝內腺苷蛋氨酸生物利用度處于正常范圍，則其相關反應、作用可有效防止肝內膽汁淤積的發生。在妊娠期肝內膽汁淤積癥，應用此藥可通過補充腺苷蛋氨酸起到預防雌激素升高引起膽汁淤積的作用，改善臨床癥狀，延緩疾病發展[19]。

4.2.2 熊去氧膽酸 在醫學上，熊去氧膽酸主要用于增加膽汁酸分泌，是用于妊娠期肝內膽汁淤積癥治療的一線藥物。熊去氧膽酸服用后通過被動擴散而迅速吸收，回腸是吸收最有效部位，且生物利用度達到90%[20]。此藥經回腸吸收后能抑制腸道對疏水性膽酸重吸收，從而降低膽酸水平，改善胎兒發育環境，延長胎齡，降低胎兒早產幾率[21]。經試驗發現，口服熊去氧膽酸治療后，患者瘙癢癥狀及其他生化指標均得到明顯改善，進一步證明此藥在妊娠期肝內膽汁淤積癥治療中的顯著作用。

4.2.3 地塞米松 地塞米松是一種人工合成的皮質類固醇，具有良好的藥物安全性，實驗證明在孕婦中使用不會產生生殖毒性，對胎兒無不良影響。此藥可誘導酶活性，能減少胎兒腎上腺脫氫表雄酮的分泌量，促使雌激素分泌量降低，從而避免膽汁淤積，促使瘙癢癥狀緩解或消失[22]；此外，地塞米松還可促進胎肺成熟，避免胎兒早產或發生避呼吸窘迫綜合征。

4.2.4 苯巴比妥 苯巴比妥為長效巴比妥類藥物，其具有較良好肝藥酶誘導作用，可促使肝臟藥物代謝酶活性增高，并產生細胞素P450，從而促使膽汁流量增加，在以徹底上減輕瘙癢癥狀[23]。

4.2.5 中醫藥 在我國傳統醫學中，妊娠期肝內膽汁淤積癥屬“黃疸”、“妊娠身癢”等疾病范疇，認為此病為素體陰血不足，適逢妊娠血下注養胎，致陰虛燥熱愈甚，使皮膚失于濡養，而發瘙癢癥狀；或長期情志不舒，致使肝氣郁結，橫逆克脾土，脾失健運，濕邪蘊結，久而化熱，熏及肝膽，促使膽汁不循常道，外溢至皮膚，則發為瘙癢、黃疸[24]。因此，臨床治療當滋陰養血、清熱利濕。李芬霞等[25]在妊娠期肝內膽汁淤積癥常規西藥治療基礎上，聯合應用滋陰養血、清熱利濕、潤燥息風、解毒退黃為主的中藥經驗方進行治療，有效善清脾胃肝膽之濕熱，減輕濕熱內蘊所致之瘙癢；同時松弛膽道括約肌，促進膽汁排泄，增加膽汁酸、膽紅素的排泄量，降低其水平；此外，此經驗方所選擇中藥配伍合理，力有所專，在對癥治療妊娠期肝內膽汁淤積癥相關癥狀基礎上，有效改善血液循環，利于排泄疏通淤積在患者皮膚、膽及胎盤絨毛間隙的膽汁酸，從而改善胎盤微循環，增強胎兒營養吸收，促進其胎兒生長，加速胎肺成熟，降低早產兒呼吸窘迫綜合征發生幾率[26]。此研究結果有效證明中醫藥在妊娠期肝內膽汁淤積治療中南過具有顯著作用。

4.3 產科處理

4.3.1 產前監護 研究發現，胎兒宮內缺氧是致使胎兒死亡的重要原因。因此，從孕34周開始，需每周進行無刺激胎心監護試驗，必要時針對胎兒進行生物物理評分，以盡早發現胎兒隱性缺氧[27]；同時監測每日胎動情況，若<20次/d，應警惕胎兒宮內窘迫；此外，定期進行超聲檢查，以對宮內羊水情況進行監測，以免發生羊水過少[28]。

4.3.2 適時終止妊娠 妊娠期肝內膽汁淤積癥主要危害胎兒，極易引起圍生兒合并癥及死亡。因此，適時終止妊娠是減少疾病對胎兒影響的有效手段[29]。臨床要求，胎齡達36周孕婦出現黃疸、胎兒宮內窘迫、胎盤功能明顯減退等情況發生均應終止妊娠[30]。此外，陰道分娩時間較長，會加重胎兒缺氧，導致嚴重并發癥或死亡，故應該以剖宮產為宜，以縮短分娩時間，及時解除胎兒缺氧情況，挽救胎兒生命。

5 小結

妊娠期肝內膽汁淤積癥是妊娠中晚期特有疾病，與激素、遺傳、免疫具有明顯相關性。瘙癢是此病的首發、典型癥狀，并伴有膽汁酸、AST、ALT、膽紅素等水平升高表現，臨床可通過以上表現進行疾病診斷，提高診斷準確性。因目前對妊娠期肝內膽汁淤積癥具體病因及致病機制尚不明確，臨床多種采用腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸 、地塞米松、苯巴比妥等藥物進行對癥治療，同時根據患者情況采用中醫經驗方進行輔助治療，以增強臨床治療效果；另外在妊娠期間，需加強產前監護，并適時終止妊娠，以在最大程度上改善妊娠結局。