子宮惡性腫瘤影像評估價值及進展

寧 剛

(四川大學華西第二醫院放射科，成都 610041)

宮頸癌(cervical cancer，CC)在2018年WHO全球新發病例數估計為569 847例，死亡病例數為311 365例[1]；其中，85%的宮頸癌發生在欠發達國家及發展中國家。發達國家的婦科惡性腫瘤以宮體癌[主要是子宮內膜癌(endometrial carcinoma,EC)]最常見，其次是卵巢癌、宮頸癌。據美國癌癥協會(American Cancer Society，ACS)報告，女性新發婦科惡性腫瘤中EC約占50%，2018年新發病例為 63 230例，死亡病例為11 350例；宮頸癌新發病例13 240例，死亡病例4 170例[2]。我國的婦科惡性腫瘤中，發病率以宮頸癌最高(98.9‰)，其次是EC(63.4‰)；宮頸癌每年新發病例98 900例，死亡病例30 500例，死亡率為30.5‰；EC每年新發病例63 400例，死亡病例21 800例，死亡率為21.8‰[3]。

與發達國家發病率下降的趨勢相反，近年來，在我國宮頸癌、宮體癌發病率呈明顯的上升趨勢[3]。中國大陸宮頸癌發病率明顯升高，可能反映宮頸癌篩查不足，以及中國大陸剛批準人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗的臨床應用；而且在可預見的未來，中國大陸與發達國家或地區在宮頸癌發病率趨勢上的差距可能會繼續存在。即便是在美國，2016年也只有49.5%的13～17歲女性接種了HPV疫苗。宮頸癌是20～39歲年輕女性癌癥死亡的第二大主要原因[2]。這表明需要加強年輕女性的宮頸癌篩查，并提高HPV疫苗接種率。

子宮惡性腫瘤通常通過手術、放療、激素治療和(或)化療進行治療，這取決于疾病的分期和組織學類型。子宮切除術(通常伴有雙側輸卵管卵巢切除術)用于治療72%的早期疾病患者，且大多數(64%)患有晚期疾病的婦女在進行手術治療后接受放療和化療。除了傳統的開放式手術，近年來機器人技術開始應用于子宮腫瘤。然而，最近在一項針對早期宮頸癌患者的隨機對照試驗中，腹腔鏡方法或機器人子宮切除術的生存率明顯低于開放式手術方法；因此，在獲得更多證據之前，患者及醫生應該考慮不同手術方法的風險和受益[4]。

1 子宮惡性腫瘤病理及影像特征

宮頸癌最常見的組織學類型是鱗狀細胞癌，約占69%，腺癌及腺鱗癌約占25%，腺鱗癌同時具有腺狀分化和鱗狀分化，其預后結局可能比鱗狀細胞癌和腺癌更差；其他組織學類型如神經內分泌癌或小細胞癌等少見類型約占6%，宮頸橫紋肌肉瘤、原發性宮頸淋巴瘤和宮頸肉瘤很罕見。宮頸浸潤癌的腫瘤微血管密度(MVD)值明顯提高，并且在浸潤性宮頸癌中與腫瘤的分化程度、浸潤深度、臨床分期及淋巴結有無轉移密切關系。

子宮內膜樣腺癌是EC最常見的類型，占宮體占位的90%以上，其余的組織學類型包括透明細胞癌、漿液性腺癌、黏液癌、腺鱗癌、肉瘤或癌肉瘤、移行細胞癌和未分化癌等。除病理類型外，根據癌細胞的異型性、核分裂象及腺體結構等還可以分為高分化(G1)、中分化(G2)和低分化(G3)。最近有大型流行病學研究納入了肥胖和激素等危險因素，并進行分子病理及病理分級的細化，癌癥基因組圖譜(the cancer genome atlas，TCGA)基于整體突變負擔定義了4種類型的EC，分別是p53表達型、POLE和磷酸酶基因(PTEN)突變型、微衛星不穩定型和組織學類型[5]。研究發現，EC分化程度越低其MVD表達越高，分期越晚其MVD值越高，MVD是評價EC預后不良的重要指標之一[6]。

宮頸癌表現為類圓形或不規則形腫塊，T1WI呈中低信號，T2WI呈中高信號，與低信號宮頸間質環和高信號宮頸管內膜、宮旁脂肪有良好的對比，T2WI壓脂序列可以增加腫瘤與脂肪間的信號對比；DWI序列彌散受限呈高信號。T2WI低信號的宮頸間質環中斷是判斷內生型宮頸癌宮頸肌層及宮旁受侵的主要征象。EC磁共振成像(MRI)平掃在T1WI序列上顯示較正常內膜呈稍低信號，在T2WI序列上表現為高于子宮肌層低于正常內膜的混雜中偏高信號，DWI序列彌散受限呈高信號；宮腔可能擴張，內膜可不均勻增厚。T2WI序列低信號結合帶的完整性是判斷腫瘤是否浸潤肌層的重要標志，尤其是子宮體器官軸位掃描對于判斷腫瘤浸潤深度非常重要。

對比劑在腫瘤中的循環受到血管的數量和分布、血管的通透性、血管外間隙、血流灌注量、相對血容量等因素的影響，對比劑首先分布于血管中，然后進入血管外間隙并逐漸達到平衡，腫瘤增強是對比劑在血管內外積聚的結果。

宮頸惡性腫瘤增強掃描時早期迅速強化，早于宮頸肌層，強化曲線呈快進慢出型，持續強化。MRI檢查中晚期宮頸癌不僅能清楚地顯示宮頸腫塊的大小、范圍、密度和輪廓，還可觀察有無侵犯宮旁組織、肛提肌、閉孔內肌及梨狀肌，是否浸潤膀胱、直腸，有無輸尿管擴張和(或)腎盂積水，可以了解盆、腹腔是否有淋巴結轉移或其他器官的轉移。

EC早期強化時相(對比劑注射后0～1 min)，內膜癌病灶區輕度強化，早于結合帶；平衡期(2～3 min)子宮肌層強化，強化程度明顯強于癌灶區；延遲強化(4～5 min)時宮頸間質發生強化，病變區包括內膜癌浸潤的區域為弱強化，信號明顯低于肌層[7]。腫瘤和肌層的最大對比度在平衡期實現，通常是對比劑注射后的50～120 s；子宮體器官軸位動態增強及延遲強化對于判斷腫瘤浸潤深度有重要意義。

2 臨床國際婦產聯盟(FIGO)分期的影像表現及淋巴結評估

子宮惡性腫瘤目前廣泛使用修訂版的2009年FIGO分期。宮頸癌主要發生在發展中國家，目前仍采用FIGO臨床分期，輔助檢查僅限于陰道鏡檢查、活檢、宮頸錐切術、膀胱鏡和直腸乙狀結腸鏡檢查，影像學和手術分期不納入分期評估。MRI、CT或正電子發射斷層顯像-CT(PET-CT)等影像檢查和手術分期常常用于指導治療方案設計。臨床分期與手術分期相比，Ⅰb期患者錯誤率高達32%，Ⅲ期患者錯誤率高達65%[8]。EC的FIGO分期中兩個重要預后指標是肌層浸潤深度和組織病理學分類；影像學檢查原則為盆腔MRI及CT檢查均顯示增強掃描，胸部CT不要求增強，重視MRI對宮體占位的局部評估，PET-CT的應用價值不如宮頸癌。

2.1MRI MRI掃描范圍早期以盆腔為主，除了常規的軸位、冠狀位及矢狀位之外，宮頸或宮體斜軸位(器官軸位)非常重要；中晚期應包括上中腹部，了解肝脾實質有無轉移，以及腎門水平腹主動脈旁有無淋巴結轉移。

雖然宮頸癌FIGO分期不包括影像學所見，但影像學是臨床評估的重要補充。MRI對宮頸癌分期、預后評估、治療反應、腫瘤復發及潛在并發癥的評估非常重要。放射科醫師必須熟悉新的FIGO分期系統。宮頸癌MRI評估腫瘤向基質浸潤深度的準確度為77.0%，判斷宮旁侵犯的準確度為83.3%，淋巴結轉移的準確度為86.0%，分期的準確度為86.0%。與婦科檢查相比，MRI對宮頸癌分期判斷的準確度、特異度及靈敏度均更高，尤其對Ⅰb1以上的分期其符合率更高，但僅憑MRI不足以診斷Ⅰa期宮頸癌。宮頸癌FIGO分期不包括淋巴結，然而，淋巴結轉移是宮頸癌最重要的預后因素之一；MRI對淋巴結轉移檢測的準確度較低，靈敏度為38%～89%，特異度為78%～99%[8]。

MRI在EC術前分期，判斷肌層是否受侵及浸潤深度(Ⅰ期)，宮頸間質是否受累(Ⅱ期)，有無局部或區域擴散或淋巴結轉移(Ⅲ期)，有無侵犯膀胱、直腸或遠處轉移(Ⅳ期)，尤其在判斷年輕女性EC能否保留生育功能等方面具有重要價值。MRI可以準確評估EC肌層浸潤深度，宮體斜軸位T2WI聯合動態增強(DCE-MRI)被認為是判斷EC分期的最佳方法；DWI通常作為T2WI和DCE-MRI的輔助手段[9]。對于早期EC而言，影響預后的最重要指標是肌層浸潤程度；宮頸浸潤是一個獨立的預后因素，其能影響預后、生存率和治療方法。有研究表明，MRI判斷EC分期的靈敏度、特異度和準確度，T2WI平掃分別為85.7%、75.0%、81.8%，增強掃描分別為100.0%、62.5%、86.4%[9-10]。

EC Ⅲc期以淋巴結轉移為特征，分為盆腔(Ⅲc1期)或主動脈旁(Ⅲc2期)淋巴結轉移。MRI對于判斷淋巴結轉移的靈敏度較低；評估主要基于大小判斷，其中盆腔淋巴結的短軸直徑大于0.8 cm，主動脈旁淋巴結的短軸直徑大于1.0 cm表明腫瘤受累。其他形態學特征包括圓形、針狀邊緣、信號類似于原發腫瘤的信號及灶性壞死等，提示小淋巴結轉移[9]。DWI序列表觀擴散系數(ADC)測定有助于判斷淋巴結轉移，然而良惡性淋巴結的ADC值存在明顯的重疊，因此目前僅作為輔助診斷[9]。

2.2DCE-MRI 通過DCE-MRI檢查發現，治療前腫瘤的血管轉移常數(K-trans)、速率常數(Kep)、血管外細胞外間隙容積比(Ve)與治療末腫瘤消退率均呈正相關。并且，在K-trans偽彩圖上能直觀地觀察到感興趣區內的血供情況；腫瘤組織血供豐富，含氧量高，對放療更為敏感；而低灌注區域含氧量低，易對放療產生抵抗作用。表明DCE-MRI定量參數可以預測宮頸癌的治療敏感度，有可能為宮頸癌的個體化治療提供依據。

最新研究成果表明，T2WI聯合DCE-MRI被認為是判斷EC局部分期的最佳方法[9]。DCE-MRI是利用釓對比劑進入組織微循環后引起的血流動力學變化，通過磁共振反復成像對感興趣區進行半定量和定量分析，得到腫瘤微循環的灌注量、通透性、血管外的細胞外間隙容積等參數，用以評估器官或組織特性，腫瘤微血管的功能和腫瘤組織在體內的血管生成特點，還可以進一步分析評估療效[9，11-12]。HALDORSEN等[12]發現，DCE-MRI的定量灌注參數血流速度(Fb)與微血管增殖呈負相關，血管表面通透性(PS)和K-trans與腫瘤體積呈正相關，微血管增生、低血流量和低滲透等缺氧因素是支持預后不良的指標。對于EC肌層浸潤深度的判斷，動態增強可以將T2WI序列的正確率從78%提高至92%[13]。

2.3PET-CT18F-氟脫氧葡萄糖(18F-FDG) PET-CT的靈敏度高，腫瘤組織攝取18F-FDG，病灶區代謝濃聚，易于在較早期發現病灶及轉移淋巴結。一項關于浸潤性宮頸癌的Meta分析發現，不同影像檢查方法檢測淋巴結轉移的靈敏度和特異度：PET為75%、98%，MRI為56%、93%，CT為58%、92%，PET-CT檢測淋巴結轉移的效能(靈敏度為84%，特異度為95%)可能比單純行PET掃描更高。

有研究發現，18F-FDG PET-CT對于早期EC顯示的特異度和準確度不高，尤其是對于腫瘤小于1.0 cm，肌層浸潤小于0.3 cm的Ⅰa期EC，多無明顯的18F-FDG攝取；且由于早期EC淋巴結轉移率低，PET-CT評估淋巴結轉移的獲益率也較低。PET-CT在中晚期腫瘤淋巴結轉移和遠處轉移分期上優于MRI。而術后隨訪監測腫瘤殘余、復發或轉移的靈敏度、特異度和準確度分別為100.0%、92.3%和95.7%[14]。因此，PET-CT推薦用于中晚期子宮腫瘤，判斷盆腔或腹部有無異常淋巴結。目前的歐洲泌尿生殖放射協會(ESUR)指南支持美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南，建議PET-CT僅在臨床懷疑子宮外轉移的情況下才進行分期[9]。PET-CT可以用于晚期EC分期，以及隨訪監測及時發現腫瘤的殘余、復發或轉移，有助于制訂診療計劃、療效及預后判斷。此外，也有研究表明PET-CT的標準化攝取值(SUV)與EC患者的生存率明顯相關，高SUV患者的生存率明顯低于低SUV患者；術前SUV高的EC患者復發概率明顯高于低SUV患者[14]。

LUCIA等[15]研究預測18F-FDG PET-CT及MRI對局部晚期宮頸癌放化療的預后，多因素分析發現PET中的灰度不均勻性GLRLM和DWI MRI ADC圖中的熵GLCM作為獨立預后因素，這些參數預測局部晚期宮頸癌放化療預后的能力明顯高于臨床參數，在試驗隊列中，預測復發的準確度為94%。

HAN等[16]在一項系統回顧及Meta分析中發現，以宮頸癌患者無復發無進展的無事件生存(event-free survival，EFS)和總生存率(overall survival，OS)為終點，多亞組分層分析臨床病理和PET-CT變量，研究基于體積的18F-FDG PET-CT參數，包括代謝腫瘤體積(metabolic tumor volume，MTV)和總病變糖酵解(total lesion glycolysis，TLG)的預后價值。結果發現，高MTV和TLG患者預后更差，合并風險比(HRs)為 5.89(95%CI：3.85～9.01)和5.82(95%CI：3.62～9.35)。在多個亞組分層分析中，MTV和TLG對EFS的預后價值一致顯著，合并HRs值分別為5.08～7.30和4.80～15.83。

以上多項研究均表明，對于宮頸癌患者，18F-FDG PET-CT的影像組學特征，以腫瘤體積為基礎的FDG PET-CT參數等都是子宮癌患者預后判斷的重要因素。期待PET-MR未來能夠整合形態學、功能和代謝信息，以促進局部和遠處轉移的評估。

3 保留生育功能的評估價值

任何子宮切除術都會導致不孕。雙側卵巢切除術會導致絕經前婦女絕經，導致潮熱、盜汗、陰道干燥和骨質疏松等癥狀。宮頸癌保留生育功能者僅限于Ⅰa期和Ⅰb1期育齡期鱗狀細胞癌患者，且無淋巴結轉移；不推薦小細胞癌和腺癌。術前首選盆腔MRI以評估宮頸病灶范圍，以及病灶和宮頸管內口的距離(若有MRI檢查禁忌證者行經陰道超聲檢查)。Ⅰb1期可根據臨床癥狀、可疑轉移病灶或淋巴結轉移，選擇考慮全身PET-CT或胸部、腹部、盆腔CT檢查。行胸部平片或CT平掃檢查評估肺部有無異常。

保留生育力的手術選擇包括錐形切除術和根治性宮頸切除術，宮頸切除術后進行宮頸環扎術。Ⅰa1期患者僅行部分宮頸及宮頸管組織錐切；切緣至少有0.3 cm的陰性。Ⅰb1期鱗癌患者腫瘤直徑：≤2 cm者可選擇經陰道行廣泛性宮頸切除術；>2～4 cm者應行經腹或經腹腔鏡、機器人輔助腹腔鏡的廣泛性宮頸切除術。術后持續性異常宮頸細胞學涂片或HPV感染患者在完成生育后切除子宮。

MRI為臨床納入保留生育功能的EC患者能提供非常重要的信息。目前公認的納入標準：患者年齡小于或等于40歲，FLGO分期為Ⅰa期，腫瘤僅局限在子宮內膜間，未侵犯結合帶或其他器官組織，病理為高分化子宮內膜樣腺癌(G1)，對孕酮治療敏感，并且發展為晚期疾病的可能性較小。影像檢查首選盆腔MRI排除子宮肌層浸潤，或評估局部受侵的程度(若有MRI檢查禁忌證者行經陰道超聲檢查)；如果基于臨床癥狀，或有可疑轉移性病灶，考慮全身PET-CT掃描或行其他影像學檢查。行胸部平片或CT平掃檢查評估肺部有無異常。

影像學隨訪原則：宮頸癌術后6個月行盆腔MRI平掃及增強掃描，之后的2～3年每年復查1次；若懷疑復發，考慮行全身PET-CT檢查；根據臨床癥狀及復發、轉移選擇其他影像學檢查。EC患者化療后半年若腫瘤持續存在，需復查盆腔MRI；若基于臨床癥狀，或可疑轉移性病灶，可選擇其他影像學檢查。

4 子宮腫瘤影像組學

WU等[17]用3.0 T磁共振多參數MRI，從每個圖像序列中得到66個影像組學特征，評估宮頸鱗狀細胞癌的腫瘤分級、淋巴血管間隙浸潤(LVSI)和淋巴結轉移。結果發現鑒別LVSI時，常規影像解剖圖像、DWI及滲透參數的受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)為0.659～0.814，Ve表現出最佳判別值。鑒別淋巴結轉移和腫瘤分級的ROC AUC分別為0.747～0.850、0.668～0.757。而功能圖對宮頸鱗癌病理特征的判別值優于常規影像解剖圖像，ADC圖對淋巴結轉移的判別值最好，Ve圖對LVSI和腫瘤分級的判別值最好。

UENO等[18]用模型分析提取180個EC的MRI紋理特征，最后保留了11個深部子宮肌層浸潤(DMI)特征、12個LVSI特征和16個組織學高級別EC特征。結果發現，內膜癌肌層浸潤深度紋理特征分析ROC AUC為0.8，靈敏度、特異度、準確度分別為79.3%、82.3%、81.0%；高年資醫生讀片判斷DMI的靈敏度、特異度、準確度分別為84.5%、82.3%、83.2%。結果表明，紋理分析模型顯示出與富有經驗的放射科醫生相似的診斷準確性。此外，LVSI特征的分析AUC為0.8，靈敏度、特異度、準確度分別為80.9%、72.5%、80.9%；高級別腫瘤的紋理特征分析AUC為0.83，靈敏度、特異度、準確度分別為81.0%、76.8%、78.1%。盡管從研究結果來看，MRI紋理特征顯示了與DMI、LVSI和高級別腫瘤的關聯，但是在紋理分析用于實際臨床決策之前，可能還需要更多的證據。

總之，宮頸癌是發展中國家最常見的婦科惡性腫瘤，EC是發達國家最常見的婦科惡性腫瘤。腫瘤的大小、局部擴散情況及組織病理學類型是制訂子宮惡性腫瘤治療計劃，以及能否保留患者生育功能的重要因素。影像學檢查對子宮惡性腫瘤的評估盡管目前還存在一定爭議，但不可否認，影像學檢查對于治療前分期、判斷有無遠處轉移及淋巴結轉移、制訂治療計劃，以及對于判斷預后及治療后隨訪都具有重要價值。子宮惡性腫瘤的影像學檢查建議首選MRI平掃及動態增強掃描，增強CT或PET-CT根據具體情況合理選擇。盡管近年來影像組學的研究結果看起來很有希望，對腫瘤特征、病理分級及預后判斷有一定的價值，但在其能夠被獨立的數據集驗證之前，應該謹慎地解釋。紋理分析在用于實際臨床決策之前，還需要更多的證據。相信隨著進一步的技術完善和標準化，該技術可能成為子宮惡性腫瘤患者術前風險分層評估的重要綜合工具之一。