宮腔粘連的發生機制及診治現狀

胡建國,蔡留蕓，胡麗娜

(重慶醫科大學附屬第二醫院婦產科 400010)

宮腔粘連(intrauterine adhesion，IUA)是多種原因造成子宮內膜基底層受損傷，子宮內膜發生粘連或者纖維化，導致宮腔部分或完全封閉。1894年對IUA進行文獻報道，1948年ASHERMAN對IUA進行詳細描述，并將其定義為“損傷性閉經”，又稱Asherman綜合征。IUA患者主要表現為月經量減少、閉經及不孕等癥狀。目前我國IUA的發生率很高，宮腔手術是IUA的主要原因，文獻報道人工流產術、刮宮術所致的IUA發生率高達25%～30%[1]。宮腔鏡是診斷IUA的金標準[2]。同時宮腔鏡宮腔粘連分離術(transcervical resection of adhesion，TCRA)也是目前治療IUA的最主要方法，手術達到分離粘連，恢復宮腔形態的目的，但術后再粘連發生率很高，尤其是重度IUA術后再粘連率高達62.5%，是臨床的棘手問題[3]。本文就IUA的發病機制、診治現狀及干細胞治療的最新進展進行綜述。

1 IUA病因和發病機制

引起子宮內膜損傷的因素可導致IUA，最常見的是宮腔手術后IUA。IUA的發病機制尚不完全清楚，目前認為多種因素共同參與和促進IUA形成。關于IUA的發病機制目前有幾種觀點。

1.1纖維細胞增生活躍學說 該學說在IUA發病機制中占主導地位，IUA的發生與纖維化相關因子比如轉化生長因子(transforming growth factor-1，TGF-β1)、結締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)及細胞外基質降解相關的因子[金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinases 9，MMP-9)]異常有密切關系。內膜損傷時，TGF-β1對成纖維細胞和炎性細胞有趨化作用，刺激膠原蛋白和纖連蛋白合成增加，并抑制MMP的活性而抑制細胞外基質的降解，造成細胞外基質的異常聚集沉積，最終導致內膜纖維化形成[4]。

1.2神經反射學說 宮頸處有特殊神經細胞分布，宮腔手術或刮宮可引起神經痙攣。若痙攣持續存在，可導致損傷的內膜裸露形成粘連，并引起宮腔積血、月經量減少及閉經等癥狀，還可使子宮內膜降低對卵巢激素的反應[5]。

1.3子宮內膜干細胞(endometrial stem cells，EDSCs)學說 隨著EDSCs的發現，有學者提出IUA可能與干細胞損傷或缺失有關。子宮內膜再生修復與內膜干細胞密切相關，內膜損傷導致內膜干細胞減少或功能受損，子宮內膜無法完全再生，導致內膜瘢痕修復，最終導致IUA[3,6]。干細胞理論為IUA治療提供新思路，突破傳統治療方法的局限，具有重要價值。

總之，IUA的發生不是單一因素引起的，涉及許多因素共同作用的結果。目前IUA的發病機制還有許多問題需要進一步深入研究。隨著發病機制的進一步明確，針對病因的精準治療將可能成為現實。

2 IUA診斷及分度

IUA患者一般因月經量減少、不孕或流產就診。子宮內膜受損傷，內膜面積縮小，內膜血流灌注量降低。月經量與IUA程度相關，IUA越嚴重，月經量減少越明顯，甚至部分患者出現閉經癥狀。IUA造成內膜纖維化及內膜血供減少，導致內膜容受性降低，進而影響胚胎著床，從而導致不孕或流產。有研究報道，4%～6%的不孕癥患者合并有IUA，而IUA患者中半數以上患者合并不孕。

宮腔鏡是目前診斷IUA的首選方法，可以直視下觀察宮腔形態，對粘連部位、程度和范圍進行評估。經陰道超聲檢查尤其是三維宮腔容積成像對診斷IUA的價值日益受到重視。此外，子宮輸卵管造影、磁共振檢查等也對IUA診斷也具有一定價值。

IUA的嚴重程度與治療效果和預后密切相關，因此對IUA進行診斷分級非常重要。目前國際上有多種分級評分標準，每種評分標準都存在一些不足，故目前無統一國際分級評分標準。參照歐洲婦科內鏡學會和美國生育學會的評分標準，2015年中華醫學會提出中國IUA評分標準[2]，對粘連范圍、粘連性質、輸卵管開口狀態、子宮內膜厚度、月經狀態、既往妊娠史、既往刮宮史7項指標進行評分，根據評分結果分為輕、中、重度粘連(輕度0～8分，中度9～18分，重度19～28分)。

3 IUA治療現狀

TCRA是目前IUA的標準手術方法，直視下分離和切除瘢痕組織，恢復宮腔形態，保護殘留子宮內膜。但目前術后再粘連的發生率高，尤其對于中重度粘連的患者，術后再粘連率高達62.5%[3]。

防止TCRA術后再粘連是保證治療效果的關鍵，目前國內外學者在TCRA術后會輔以預防再粘連的措施，比如宮內放置節育器、支撐球囊或者防粘劑、防粘膜，起到屏障作用，減少術后子宮壁貼合引起的組織之間纖維形成。以上方法可一定程度上降低術后再粘連率。

促進子宮內膜再生長也是TCRA術后的重點。目前多采用雌激素治療，促進殘留子宮內膜增殖。但雌激素在種類選擇、使用劑量、應用時間等方面尚缺乏統一標準，多為臨床醫生根據患者情況結合自身經驗用藥。對于重度IUA，殘留內膜極少或對雌激素不敏感的患者，雌激素很難達到理想治療效果。因此，目前新的治療方法(如干細胞移植)被逐漸關注。

4 IUA治療新思路——干細胞治療

干細胞是具有自我更新及多向分化潛能的細胞，目前臨床上干細胞已經應用于血液系統疾病和惡性腫瘤的治療。人子宮內膜干細胞(human endometrial stem cells，hEDSCs)、骨髓干細胞、脂肪干細胞以及胚胎干細胞均有促進內膜再生的研究報道。

子宮內膜具有高度增殖活性和周期性更新能力，提示子宮內膜中可能存在EDSCs，驅動內膜修復和重建。多項研究結果已證實EDSCs的存在，并分離和培養出EDSCs[7-8]，成功誘導其分化為平滑肌細胞、脂肪細胞、成骨細胞和成纖維細胞[9]。SHOAE-HASSANI等[8]應用EDSCs成功分化成平滑肌細胞，用于膀胱重建。SHAMOSI等[7]應用明膠/殼聚糖/生物活性玻璃納米粒(gel/CS/BGNPs)支架，在血管生成因子作用下誘導EDSCs向內皮細胞分化。NAGORI等[10]應用EDSCs成功治療1例重度IUA患者，術后改善子宮內膜容受性，通過輔助生殖技術成功妊娠。多項研究均展現出EDSCs有良好的臨床應用前景。

骨髓干細胞(bone mesenchymal stem cells，BMSCs)也具有促進子宮內膜再生功能。 CERVELLO等[11]于2012年報道接受骨髓移植后的女患者子宮內膜中發現男性XY供體細胞的存在。MINTS等[12]報道骨髓移植后的女患者剖宮產后的子宮內膜血管內皮細胞中有14%的細胞為骨髓供者來源，1年后再行內膜活檢時，有10%的血管內皮細胞為骨髓供者來源，提示BMSCs是誘導子宮內膜細胞再生的有限來源，而不是子宮內膜干細胞的循環來源。

胚胎干細胞(embryonic stem cells，ESC)具有向各種組織和器官分化的能力，在再生醫學領域具有廣闊前景。多項實驗證實，在特定的培養條件下，ESC可衍生出不同的組織細胞膜。有學者在內膜間質細胞誘導下將人ESC成功分化成子宮內膜樣細胞，移植入子宮角部重度損傷的大鼠體內，成功恢復大鼠子宮結構和功能[13]。YE等[14]通過小鼠子宮間充質細胞誘導ESC分化成女性生殖道上皮。當然ESC應用過程中存在一定問題，比如倫理學問題，比如ESC衍生物中未分化的ESC有向腫瘤細胞分化的潛能等。

多功能干細胞(induced pluripotent stem cells，iPS)是在轉錄因子介導下使細胞重新回到多功能狀態，該研究發現獲得了2012年諾貝爾生理醫學獎。多功能干細胞與ESC極為相似，具有自我更新和多向分化能力。多功能干細胞可以從患者自身獲取特定細胞，經過重新編程獲得。避免了ESC在倫理學及免疫排斥等問題，具有更大的研究價值。

總之，干細胞治療IUA具有廣闊研究前景和臨床意義，為重度IUA患者治療帶來新希望。目前干細胞治療IUA尚處于初級階段，需要更多更深入的基礎和臨床研究來驗證干細胞治療的安全性、有效性和可行性。

5 小 結

IUA嚴重影響女性生殖與身心健康，目前部分中重度IUA治療棘手，TCRA術后再粘連率較高，有待更有效的防粘連措施。干細胞治療IUA具有廣闊前景和重要意義，其安全性、有效性及可行性需要更深入研究。IUA中內膜再生的病理生理機制需要進一步深入研究，以便更好地指導IUA的精準化治療。此外要加強預防措施，減少IUA的發生。鑒于IUA在我國多發于人工流產后刮宮后，所以要做好避孕措施，減少人工流產手術。