血清半乳凝集素-3與心房顫動的關系

魏 崢，鄒德玲

0 引言

心房顫動(Atrial fibrillation，AF)是一種臨床常見的心律失常，是嚴重的心房電活動紊亂。2004年，中國14個省份和直轄市自然人群中，29 079例30～85歲成年人的流行病學調查提示，我國房顫總患病率為0.77%，在50～59歲人群中僅為0.5%，在≥80歲人群中高達7.5%[1]。且心房顫動具有高致殘率、高病死率及高復發率的特點[2]。有研究表明，心房顫動是缺血性卒中的主要致死原因[3]，給家庭及社會帶來顯著的經濟和醫療負擔。心房顫動的形成機制復雜多樣，是研究的核心話題，目前已有研究證明，心房結構重構即心肌纖維化是心房顫動發生及發展的重要因素[4]。血清半乳凝集素3 (Galectin-3，Gal-3)作為一種循環標志物，參與炎癥反應、調節細胞生長、細胞黏附等過程[5-6]，同時還參與多個器官的纖維化過程，包括參與促進心肌纖維化、心房結構重構，從而影響心房顫動的發生[7]，本文就Gal-3與心房顫動的相關性研究與進展進行綜述。

1 Gal-3概述

1.1 Gal-3的結構 Gal-3屬于半乳糖凝集素家族成員，可以選擇性識別糖結構，分子量為29 000～35 000，位于14號染色體q21-22位點，總長約17 kb。Gal-3由串聯重復序列端氨基酸構成，其有2個功能域，包括羧基端、氨基端，羧基端為其主要活性端[8]。

1.2 Gal-3的分布 Gal-3分布于心、肝、腎、肺及腸道等組織器官，并與組織纖維化密切相關，其表達于巨噬細胞、肥大細胞、嗜酸性細胞等，在細胞外基質、細胞膜、細胞質、細胞核中均可提取到[9]。

1.3 Gal-3的功能 Gal-3是一種強大的促炎性因子，活躍于炎性反應的各個階段，參與調節細胞生長、細胞黏附、免疫調節、腫瘤轉化轉移及細胞凋亡等過程[10]。Gal-3由巨噬細胞分泌，引起細胞骨架蛋白和細胞外基質Ⅰ型膠原蛋白增生，進而激活靜止的成纖維細胞，導致肌細胞纖維化[11]。

2 Gal-3與心肌纖維化

2.1 Gal-3與心肌纖維化的臨床研究 目前已有許多研究報道，Gal-3與各個器官的纖維化關系密切。Oliveira等[12]研究發現，Gal-3與肝纖維化存在相關性。Desmedt等[13]研究顯示，Gal-3與腎纖維化存在相關性。Nishi等[14]報道，Gal-3與肺纖維化之間存在相關性。同時，研究者們進行假設，Gal-3與心肌纖維化之間是否也存在相關性，并對此開展了一系列的實驗研究。

Liu等[15]選取106名左室射血分數<50%的心力衰竭患者為研究對象，利用酶聯免疫(ELISA)法測定患者血樣中Gal-3、Ⅰ型、Ⅲ型前膠原氨基端肽(PⅠNP、PⅢNP，反映心肌纖維化)水平，結果顯示,Gal-3與PⅠNP、PⅢNP具有顯著相關性。

隨后，Lok等[16]探討了Gal-3是否與心臟重塑有關，研究者們選取NYHA心功能分級Ⅲ級和Ⅳ級的240例重癥慢性心力衰竭患者，進行了為期8.7年的隨訪，結果顯示，Gal-3水平與左室舒張末期容積變化呈正相關，且可預測重度慢性心力衰竭患者的長期死亡率。

Tunon等[17]在預測冠狀動脈疾病患者的心血管事件的研究中，對706例慢性冠心病患者進行隨訪(平均隨訪時間為2.2年)，最后有33例患者發展為心力衰竭，結果顯示，高Gal-3水平與心血管事件的高發生率相關。

Yalcin等[18]選取了33例保留左心室收縮功能的陣發性房顫患者，通過增強磁共振成像隨訪監測患者的心肌纖維化程度，并監測隨訪者血清中Gal-3水平，結果表明，血清Gal-3水平與陣發性房顫患者的心房重構顯著相關。

劉璀等[7]收集臨床房顫患者的血樣，利用ELISA方法測定血樣中Gal-3、PICP等心肌標志物濃度，發現在房顫患者中，心肌纖維化較非房顫患者明顯，且Gal-3與房顫患者的心肌纖維化有相關性。

2.2 Gal-3與心肌纖維化的動物實驗研究 Yu等[19]向Gal-3基因敲除小鼠和野生型小鼠體內分別注射血管緊張素Ⅱ，使其發生心臟重構，結果發現，在野生型小鼠中，血管緊張素Ⅱ導致了左心室肥厚、左室舒張壓及心肌纖維化增加，而在Gal-3基因敲除小鼠中，只有左室肥厚而無心室功能障礙及纖維化。

綜上，血清Gal-3與心肌纖維化顯著相關，且可通過促進心肌纖維化誘導心房顫動的發生。

3 血清半乳凝集素3與心房顫動

3.1 Gal-3與AF的臨床研究 Ho等[20]選取美國弗雷明漢(Framingham)后代作為研究對象，排除高血壓、糖尿病、心血管疾病、肥胖、吸煙、慢性腎臟疾病、超聲心動圖提示左室收縮功能不全等情況，并對研究對象進行了為期10年的隨訪研究。通過對3 306例隨訪者Gal-3、腦鈉尿肽(BNP)、C反應蛋白及心臟彩超跟蹤檢查，最后有250例隨訪者發生心房顫動，對此結果進行統計學分析，結果顯示，Gal-3濃度高的患者10年隨訪過程中，心房顫動發生率明顯升高。近年來也有類似臨床研究，Velde等[21]選取5 958例受試者進行連續的Gal-3水平隨訪，隨訪時間平均為8.3年，結果顯示，持續升高的Gal-3水平與新發心衰、新發房顫等心血管事件有關，且Gal-3為新發心衰的獨立預測因子。

隨后，多項臨床研究表明，心房顫動患者Gal-3水平較竇性心律患者升高。Szadkowska等[22]選取145名首發急性心肌梗死并接受冠狀動脈血管成形術和支架植入的患者，測量其心肌梗死癥狀出現后3～5 d內的Gal-3值，結果發現，心房顫動患者的Gal-3明顯高于竇性心律者。Sonmez等[23]選取85例患者為研究對象，其中52例非瓣膜病(二尖瓣和主動脈瓣)持續性心房顫動患者(AF持續時間超過1個月)為房顫組，排除終末期肝臟或腎臟疾病、惡性腫瘤、輸血史、卒中、心功能不全等情況，另有同期33例竇性心律患者為對照組，分別對其Gal-3進行測定，結果顯示，心房顫動患者較竇性心律患者Gal-3水平明顯增高。

研究者們進一步研究Gal-3水平與房顫持續時間之間的關系，Gurses等[24]選取76例保留左心室收縮功能的房顫患者，并將其分為陣發性房顫組和持續性房顫組，另選取75例同期竇性心律患者為對照組，采用ELISA測定其Gal-3水平，結果顯示，除了房顫患者Gal-3水平顯著高于竇性心律患者之外，還發現房顫持續時間與Gal-3水平呈正相關(P<0.01)。

此后，臨床上對Gal-3與房顫預后之間的關聯又有新發現。Clementy等[25]選取160例因房顫而行射頻消融術的患者，隨訪其1年內的房顫復發情況，分別對研究對象在3、6、12個月時進行動態心電圖及Gal-3監測，結果其中55例復發房顫，統計學分析結果顯示，高Gal-3水平與房顫復發有關，且為房顫復發的獨立預測因子。國內也有相關研究，吳曉燕等[26]從首都醫科大學安貞醫院心血管疾病研究所曾因房顫行射頻消融術的患者中，選取50例左心房內徑小于39 mm的患者作為研究對象，對其Gal-3水平進行了為期17～21個月的監測隨訪，結果顯示，Gal-3水平高的房顫患者術后復發的幾率大。

綜上，血清Gal-3不僅與心房顫動的發生有關，還與房顫的持續時間及復發顯著相關。

3.2 Gal-3與AF的相關機制研究 Liu等[27]將成年雄性大鼠隨機分為4組，分別向4組大鼠心包中注射：①生理鹽水，②N-Acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro (AC-SDKP，一種可以抑制Gal-3分泌的四肽)，③Gal-3，④AC-SDKP+Gal-3。研究者通過免疫染色及蛋白印跡技術，發現Gal-3可增強巨噬細胞和肥大細胞浸潤、增加心肌間質和血管周圍纖維化、增加TGF-β的表達和Smads磷酸化；進而得出結論，AC-SDKP可防止Gal-3導致的心肌纖維化，可能是通過抑制TGF-β/Smads信號傳導通路來完成的。

此后，Takemoto等[28]利用綿羊模型，通過快速起搏誘發其房顫發作，并測得持續性房顫動物的Gal-3及轉化生長因子β1(TGF-β1)顯著升高，將GMCT(一種Gal-3抑制劑)注入模型動物體內，結果測得TGF-β1/Smad信號傳導通路的激活顯著減少、血清Ⅲ型前膠原氨基端肽水平顯著降低，結果表明，GMCT可通過抑制TGF-β1/Smad信號通路的激活，從而增加房顫終止的概率。

4 結論與展望

綜上所述，Gal-3可通過調節一系列生化反應參與心肌纖維化的病理過程，從而在房顫的發生、發展及預后評估等方面發揮生物學作用。對于Gal-3如何導致AF發生的具體機制，仍有待基礎及臨床研究的深入開展。上述研究已證實，Gal-3與各器官組織纖維化具有相關性，且抗Gal-3治療會使得心肌纖維化程度減輕甚至逆轉，抗Gal-3、阻斷TGF-β1/smad3信號通路從而減輕心肌纖維化可能作為一種臨床房顫治療的新思路。

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