耐藥鮑曼不動桿菌藥物治療的研究進展

劉秋萍，徐 凌

0 引言

鮑曼不動桿菌(Acinetobacterbaumannii，AB)具有強大的獲得耐藥和克隆傳播能力，多重耐藥鮑曼不動桿菌(Multidrug-resistantAcinetobacterbaumannii，MDRAB)、廣泛耐藥鮑曼不動桿菌(Extensively drug-resistanceAcinetobacterbaumannii，XDRAB)、全耐藥鮑曼不動桿菌(Pandrug-resistantAcinetobacterbaumannii，PDRAB)呈世界流行，已成為國內外院內感染最重要的病原菌之一。隨著抗生素的濫用及有創檢查手段不斷增多，耐藥鮑曼不動桿菌(Drug-resistantAcinetobacterbaumannii，DRAB)明顯增多。目前由于缺乏有效治療藥物及治療經驗，DRAB感染正面臨著巨大的挑戰。

1 舒巴坦、含舒巴坦的β-內酰胺酶抑制劑及β-內酰胺類抗生素的復合制劑

舒巴坦是1978年由Englikh發現的，是一類人工合成、不可逆的競爭性β-內酰胺酶抑制劑，本身的抗菌活性弱，但對淋球菌及不動桿菌屬具有殺菌作用，其對大多數細菌產生的絕大多數β-內酰胺酶具有強大的抑制作用，故舒巴坦聯合β-內酰胺類抗生素不但對不動桿菌具有良好的抗菌活性，而且擴大了抗菌譜[1]。舒巴坦除了可以抑制AB所產生的β-內酰胺酶活性以外，還可以與AB的青霉素結合蛋白2a(Penicillin binding proteins 2a，PBPs2a)結合，從而表現出對AB的獨特殺菌作用。

目前臨床上常見的藥物有：哌拉西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/舒巴坦。舒巴坦對MDRAB的敏感性減低可能與近年來在臨床上被廣泛應用有關，加大藥物劑量或聯合用藥可提高療效。舒巴坦單用耐藥率高，所以舒巴坦與β-內酰胺類抗生素的復合制劑聯合其他藥物逐漸成為DRAB的主要治療方案之一。Turk等[2]對40株耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(Carbapenem resistantAcinetobacterbaumannii，CRAB)臨床菌株進行了研究，觀察舒巴坦聯合其他藥物對CRAB的抗菌作用，發現亞胺培南/舒巴坦組合45.0%(18/40)表現出協同作用，10.0%(4/40)表現出部分協同作用；美羅培南/舒巴坦組合48.0%(19/40)表現出協同作用，7.5%(3/40)表現出部分協同作用；而頭孢哌酮/舒巴坦組合45.0%(18/40)表現出協同作用，5.0%(2/40)表現出部分協同作用。以上3組組合均無拮抗作用，表明舒巴坦聯合其他藥物可增強抗菌活性，但需進一步大量臨床試驗證明。另有研究用微量肉湯棋盤法和E-test法探索舒巴坦/他唑巴坦聯合美羅培南或多黏菌素對MDRAB的作用，共收集了54例呼吸機相關性肺炎或菌血癥患者的血液和呼吸道標本，發現兩種檢測方法中：①4種組合均表現出顯著的協同殺菌活性；②與美羅培南組合相比，基于多黏菌素的組合表現出更大的協同效應；③舒巴坦組合較他唑巴坦組合具有明顯協同效果；④僅在E-test法中，他唑巴坦聯合多黏菌素組合中表現出無關作用；⑤任何組合均無拮抗作用。此項研究表明，舒巴坦聯合美羅培南或多黏菌素具有顯著殺菌效果，但是由于多黏菌素具有腎毒性，舒巴坦聯合美羅培南將成為更好的抗菌組合[3]。

對于一般感染，舒巴坦的常用劑量為4.0 g/d，對于MDRAB、XDRAB、PDRAB感染，國外推薦可增加至6.0 g/d，甚至8.0 g/d，分3～4次給藥[4]。一項對感染MDRAB呼吸機相關性肺炎單藥治療療效的研究表明，使用大劑量氨芐西林/舒巴坦(9 g q8h)治療總有效率達76.9%(10/13)，顯示出與多黏菌素類似的治療效果及安全性[5]。同樣，有最新研究表明，大劑量氨芐西林/舒巴坦(8 g q8h)聯合美羅培南(2 g q8h)及大劑量氨芐西林/舒巴坦(4 g q8h)聯合多黏菌素B(先給予3.33 mg/kg負荷劑量，之后1.43 mg/kg，q12h)，可使耐多黏菌素AB快速根除[6]。

2 碳青霉烯類抗生素

碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣、抗菌活性最強的非典型β-內酰胺類抗生素，其作用機制是抑制青霉素結合蛋白，從而阻礙細胞壁黏肽合成，使細菌胞壁缺損，菌體膨脹，致使細菌胞漿滲透壓改變和細菌溶解而殺滅細菌。碳青霉烯類抗生素曾是臨床上治療DRAB的最有效藥物，但隨著其耐藥性的增加，DRAB的治療成為現在臨床上的一大難題。

目前臨床上使用的碳青霉烯類抗生素有：亞胺培南、美羅培南、帕尼培南及比阿培南。碳青霉烯類抗生素可與其他藥物聯合治療XDRAB或PDRAB感染。Sun等[7]對感染DRAB的小鼠敗血癥模型進行的研究表明，美羅培南聯合利福平具有協同作用，單用美羅培南沒有治療效果，但美羅培南可提高利福平的活性，提高小鼠成活率和DRAB細菌清除率，與單用利福平相比，聯合用藥顯著降低白細胞介素6(Interleukin-6，IL-6)炎癥因子。另外，有研究表明，注射用氨芐西林/舒巴坦與美羅培南聯合療法對CRAB造成的皮膚和軟組織感染是有效的[8]。

我國專家共識提出亞胺培南和美羅培南治療AB的劑量常需1.0 g q8h或1.0 g q6h，靜脈滴注，治療中樞神經系統感染時，美羅培南劑量可增至2.0 g q8h[4]。LI等[9]研究發現，2.0 g劑量美羅培南在0.5 h或3 h內輸注，有明顯的殺菌作用且能抑制耐藥發生。體外數據亦支持高劑量美羅培南(2.0 g q8h)對碳青霉烯類藥物敏感的MDRAB引起的嚴重感染有效。

3 多黏菌素

多黏菌素(Polymyxin)是于多黏類芽孢桿菌(Paenibacilluspolymyxa)培養液中提取出的多肽類抗生素，有A、B、C、D、E 5種，臨床上常用的為多黏菌素B[10]和E，其作用機制主要是藥物分子中帶正電荷的游離氨基能與革蘭陰性菌細胞膜磷脂中帶負電荷的磷酸根結合，或可競爭性取代鈣鎂離子通道，破壞外膜的通透性，導致菌體內的氨基酸、核酸等重要物質漏出而死亡。但由于腎毒性及神經毒性限制了其在臨床上的應用。國內臨床上基本缺乏應用的經驗。

Bae等[11]對9株耐多黏菌素的AB菌株行多重組合殺菌試驗，發現多黏菌素聯合利福平對所有菌株都有效，多黏菌素聯合萬古霉素和多黏菌素聯合替考拉寧表現為協同或部分協同作用，多黏菌素聯合另一種β-內酰胺類抗生素(氨曲南、頭孢他啶、美羅培南)表現出相對中等的協同作用，多黏菌素聯合氨芐西林/舒巴坦、替加環素、丁胺卡那霉素、阿奇霉素、復方新諾明表現出的協同作用有限。但Nepka等[12]進行了單用多黏菌素、單用復方新諾明及多黏菌素聯合復方新諾明治療6株CRAB的研究，在24 h后，4 μg/mL的復方新諾明能有效殺死所有CRAB菌株，2 μg/mL的復方新諾明能有效殺死4株CRAB菌株，而2 μg/mL的多黏菌素最終只能殺死1株CRAB菌株。在6～24 h內，2 μg/mL復方新諾明聯合2 μg/mL的多黏菌素則迅速殺死所有菌株。復方新諾明，特別是聯合多黏菌素，可能有效治療嚴重的AB感染。Park等[13]對41株XDRAB和28株MDRAB進行了研究，發現多黏菌素(2 μg/mL)聯合多尼培南(8 μg/mL)具有最高的體外協同作用，殺菌活性高，兩種藥物無拮抗反應，表明多黏菌素聯合碳青霉烯類藥物治療XDRAB和MDRAB感染有效。另外，有研究表明，多黏菌素聯合氯霉素對治療XDRAB感染具有協同作用，能延遲細菌再生長并抑制耐多黏菌素AB菌株的出現，而氯霉素單藥治療出現快速殺菌后細菌迅速再生長的情況，并使細菌對多黏菌素產生耐藥性，氯霉素單藥治療基本無效[14]。有些研究發現，多黏菌素聯合抗陽性菌抗生素對DRAB也有協同作用。Ceccarelli等[15]報道了4個嚴重感染MDRAB的病例，2例最開始給予多黏菌素聯合利福平靜脈注射治療5 d，其中1例由于肝損害及病情惡化，停用利福平，改用多黏菌素聯合萬古霉素聯合美羅培南，12 d后治愈；另1例由于治療失敗同樣改成多黏菌素+萬古霉素+美羅培南三聯療法，15 d后治愈。另外2例給予多黏菌素+萬古霉素+美羅培南，分別于16 d和19 d治愈。同時，他們在體外試驗中發現，美羅培南的加入并沒有增加多黏菌素聯合萬古霉素抗菌效果，而多黏菌素+萬古霉素比多黏菌素+美羅培南、多黏菌素+美羅培南+萬古霉素具有更快的殺菌作用，表明多黏菌素與萬古霉素具有潛在的協同作用，更重要的是，所有患者無感染復發情況，沒有明顯的不良事件。Cirioni等[16]使用多黏菌素、替考拉寧、達托霉素、多黏菌素聯合替考拉寧、多黏菌素聯合達托霉素治療感染MDRAB的小鼠，發現含多黏菌素的聯合治療清除AB細菌多，小鼠生存率高。免疫學研究顯示，多黏菌素聯合達托霉素或替考拉寧，可增加自然殺傷細胞(Natural killer cell，NK)的數量和殺傷活性。總之，多黏菌素聯合替考拉寧、達托霉素可以改善DRAB感染的治療效果。

國外臨床應用的多為多黏菌素E，可用于XDRAB、PDRAB感染的治療，推薦的劑量為每天2.5～5 mg/kg或每天200～400萬U(100萬U相當于多黏菌素E甲磺酸鹽80 mg)，分2～4次靜脈滴注[4]。Shields等[17]對感染XDRAB的器官移植患者進行了研究，發現多黏菌素聯合碳青霉烯類藥物對器官移植患者有積極的臨床治療反應，生存率達80%(4/5)，根據其體外試驗推薦使用劑量為：多利培南500 mg靜滴q8h(每次輸液盡可能4 h內輸注完畢)聯合多黏菌素5 mg/(kg·d)，bid～qid，對器官移植的患者，劑量可根據患者腎功能情況調整，同時也推薦吸入多黏菌素(150 mg bid)治療感染AB的肺炎患者。

多黏菌素治療DRAB感染固然有效，但其存在的不良事件不可忽略。最新的一項前瞻性研究顯示[18]，多黏菌素治療XDRAB的患者中，有1/3～1/2的患者發生了急性腎損傷(Acute kidney injury，AKI)，但該不良事件并不影響死亡率，故多黏菌素并不能因此停止使用，有關這一觀點臨床需進一步探究。

4 替加環素及米諾環素

替加環素(Tigecycline)是一種新型的甘氨酰四環素類抗生素，其作用機制與四環素類藥物相似，通過與細菌核糖體30s亞基的A位點結合，阻止細菌轉錄，抑制蛋白質合成，從而抑制細菌增殖[19]。替加環素具有抗菌譜廣、分布廣泛、穩定性好、用量小、靶器官毒性低、不易產生耐藥性、半衰期長、使用方便等特點，成為目前治療嚴重感染的新選擇，尤其是對大多數難治性病原體具有強大的抗菌作用。Altun等[20]對44個CRAB菌株進行檢測，其中57%(25/44)的菌株表現出對奈替米星耐藥，2%(1/43)的菌株表現出對替加環素耐藥，所有菌株均對多黏菌素敏感。因此，當多黏菌素不良反應大時，可選用替加環素治療。Shin等[21]報道，MDRAB感染患者接受單藥替加環素治療后，細菌清除率為76.5%(13/17)，臨床治愈率為58.8%(10/17)，但長期單用替加環素可能導致耐藥菌株的出現，其耐藥機制與AdeABC外排泵基因及plsC基因的高表達有關，故在臨床上仍然建議聯合用藥。

在聯合替加環素治療的研究中，Ni等[22]發現，替加環素聯合多黏菌素對24.3%(17/70)的MDRAB菌具有協同和部分協同作用，而替加環素和舒巴坦的組合對64.3%(45/70)的MDRAB菌有協同和部分協同作用，兩種組合在該研究中均未表現出拮抗作用。與替加環素單獨使用相比，聯合治療能降低替加環素的防突變濃度。許國斌等[23]研究發現，替加環素聯合頭孢哌酮/舒巴坦治療XDRAB老年重癥肺炎患者能夠顯著提高臨床治療效果和AB細菌清除率，減輕患者炎癥反應，改善患者癥狀，縮短患者治療時間，有利于ICU老年重癥患者肺炎的控制。Liu等[24]的研究也證明了替加環素聯合頭孢哌酮/舒巴坦治療MDRAB有效。但一項Meta分析評估了替加環素治療MDRAB感染的療效及其安全性，指出替加環素在治療過程中具有較高的住院死亡率，與對照組相比，替加環素雖顯著降低微生物根除率，但其延長了住院時間。與單獨用藥相比，替加環素聯合治療并不影響死亡率和臨床治愈或改善率。這一結果并不支持基于替加環素的治療方案[25]。

米諾環素是20世紀60年代合成的四環素衍生物，抗菌譜廣，對革蘭陽性菌和陰性菌均有快速抑菌作用。Goff等[26]對55例感染MDRAB的患者進行米諾環素治療，3例給予單藥治療，52例米諾環素聯合其他藥物治療，結果73%(40/55)的患者獲得成功。雖然單獨使用米諾環素治療有效，但仍建議臨床醫生盡量聯合使用，避免發生耐藥。近年來多項研究表明，米諾環素聯合頭孢哌酮/舒巴坦治療MDRAB肺炎有很好的效果[27-29]，也有研究表明,米諾環素、頭孢哌酮/舒巴坦、美羅培南三聯治療方案也有較強的抗菌活性[30]。米諾環素聯合多黏菌素B增加了細菌細胞內的米諾環素濃度，增強了米諾環素對DRAB的殺菌活性，這一效果可能是由于外排泵中斷所致，這種組合的臨床應用有待進一步研究[31]。

5 利福平

利福平是一種半合成抗生素，能與依賴DNA的RNA多聚酶的β亞單位牢固結合，防止該酶與DNA連接，從而阻斷RNA轉錄過程，使DNA和蛋白的合成停止。利福平抗菌譜廣，對結核分枝桿菌及非結核分枝桿菌、革蘭陰性菌及革蘭陽性菌均有良好的抗菌活性。Smani等[32]觀察利福平預處理的感染AB(包括敏感AB、MDRAB、PDRAB)的A549細胞，發現利福平通過減少超氧陰離子、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor，TNF-α)和IL-6等氧化應激相關因子和炎癥反應，使細胞凋亡和死亡減少，但培養基中的AB細菌數量并未明顯減少，表明利福平能減輕AB引起的細胞損傷，但無殺菌作用。多項研究表明,利福平聯合多黏菌素抗菌效果顯著[11，33]，但需要考慮藥物的安全性。Bassetti等[34]報道，利福平聯合多黏菌素治療MDRAB引起的感染安全有效，并不引起明顯的腎毒性及神經毒性，但該研究未報道是否存在肝毒性。AL-Shaer等[35]在比較多黏菌素和多黏菌素聯合利福平治療MDRAB感染時發現，利福平聯合組肝毒性的發生率更高。因此，目前尚需進一步研究來評估多黏菌素聯合利福平治療AB的利與弊。我國專家共識指出，鑒于利福平為治療結核病的主要藥物之一，不推薦常規用于AB感染的治療。

6 磷霉素

磷霉素能與細菌細胞壁合成酶相結合，阻礙細菌利用有關物質合成細胞壁，從而起殺菌作用。劉培躍等[36]研究發現,磷霉素對耐亞胺培南鮑曼不動桿菌(Imipenem-resistantAcinetobacterbaumannii，IRAB)具有良好的抗菌活性，可以使用磷霉素治療煤工塵肺IRAB性下呼吸道感染。Sirijatuphat等[37]對94例感染CRAB患者進行研究，發現多黏菌素聯合磷霉素較單獨使用多黏菌素效果更好，表明磷霉素對AB具有一定的抗菌能力。另有研究發現,美羅培南聯合多黏菌素B、磷霉素對耐多黏菌素AB的抗菌效果更好[38]。

7 其他

溶血磷脂膽堿(Lysophosphatidylcholine，LPC)是一種參與免疫細胞募集和激活的免疫調節劑。研究人員使用感染DRAB的腹腔膿毒癥和肺炎小鼠模型進行研究，發現LPC聯合多黏菌素、替加環素、亞胺培南與單獨使用多黏菌素、替加環素、亞胺培南相比，能明顯增強脾和肺等器官中的AB清除率，降低菌血癥及小鼠的死亡率，表明LPC可能成為防止DRAB感染進展的一種輔助抗菌治療方法[39]。Garcia-Quintanilla等[40]發現,脫乙酰基酶抑制劑PF-5081090可抑制脂質的生物合成，顯著增加細胞的通透性，濃度為32 mg/L的PF-5081090可增加MDRAB對利福平、萬古霉素、阿奇霉素、亞胺培南、丁胺卡那霉素等藥物的敏感性，但對環丙沙星和替加環素敏感性無影響。脫乙酰基酶抑制劑聯合抗生素可能成為DRAB的最新治療策略之一。

最新一項體外試驗發現，從印度姜提取出來的精油具有對XDRAB的抗菌活性。精油在1 h內可完全抑制XDRAB，其對XDRAB的最小抑菌濃度為(8.67±1.93)mg/mL，最小殺菌濃度為(9.24±1.95)mg/mL。另外，精油聯合抗生素，如氨基糖苷類、氟喹諾酮類、四環素類、葉酸抑制劑，具有協同作用，可減少抗生素劑量，這可能成為DRAB的又一種新的治療方法[41]。

8 小結

隨著DRAB感染的不斷增多，尋找有效治療藥物成為目前臨床醫生的一大難題。DRAB的產生主要是抗菌藥物選擇壓力的結果，因此，給予有效合理的抗生素治療至關重要。雖然已有不少關于DRAB藥物治療的研究，但仍需進行大量臨床試驗及體外試驗證實目前臨床藥物和新型藥物對DRAB的有效性及安全性。希望通過合理聯合用藥及尋找新的治療藥物，達到減少或延緩DRAB產生，同時減少患者住院時間及死亡率的效果。

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