臨床藥師參與支氣管擴(kuò)張伴感染患者的用藥分析與用藥監(jiān)護(hù)

曹利娟，石衛(wèi)峰，王金麗，宋立瑩，朱 珠，張鵬宇，徐紅冰*

0 引言

支氣管擴(kuò)張是各種原因引起的支氣管樹的病理性、永久性擴(kuò)張，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)生化膿性感染的氣道慢性炎癥，臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)性咳嗽、咳痰，有時(shí)伴有咯血，可導(dǎo)致呼吸功能障礙及慢性肺源性心臟病。支氣管擴(kuò)張癥是一種常見的慢性呼吸道疾病，病程長(zhǎng)，病變不可逆轉(zhuǎn)，由于反復(fù)感染，特別是廣泛性支氣管擴(kuò)張可嚴(yán)重?fù)p害患者肺組織和功能，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，造成沉重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。支氣管擴(kuò)張癥發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)為支氣管感染和支氣管堵塞，兩者相互影響，形成惡性循環(huán)。本文通過回顧性分析1例支氣管擴(kuò)張癥伴感染患者的臨床資料，探討臨床藥師在治療中提供藥學(xué)服務(wù)的方法。

1 病例資料

2 主要治療經(jīng)過

初始治療方案：患者入院后予吸氧，完善各項(xiàng)檢查，并給予藥物治療。患者入院前抗感染藥物選擇頭孢呋辛，病情未控制，臨床醫(yī)生予莫西沙星400 mg ivgtt qd抗感染治療，藥物治療方案見表1。

表1 患者的藥物治療方案

入院第3天，患者仍咳嗽，咳黃綠色痰，體溫38 ℃，感染未控制，治療團(tuán)隊(duì)根據(jù)《成人支氣管擴(kuò)張癥診治專家共識(shí)》(2012版)[1]，判斷支氣管擴(kuò)張伴感染常見病原菌有：肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌，金黃色葡萄球菌、腸道菌群等，且患者滿足：①近期住院；②頻繁(>4次/年)或近期(近3個(gè)月內(nèi))應(yīng)用抗生素；③重度氣流阻滯(FEV1<30%)；④口服糖皮質(zhì)激素(近2周每日口服潑尼松，>2周)。前面2條說明患者有銅綠假單胞菌感染高危因素，莫西沙星為呼吸喹諾酮類，對(duì)肺炎鏈球菌、非典型病原體及厭氧菌等療效較好，但在喹諾酮類藥物中，對(duì)銅綠假單胞菌活性較強(qiáng)的為環(huán)丙沙星、左氧氟沙星，莫西沙星對(duì)銅綠假單胞菌幾乎無活性，建議選擇對(duì)銅綠假單胞菌有效的哌拉西林他唑巴坦經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，送檢痰微生物培養(yǎng)+藥敏，同時(shí)，指導(dǎo)患者進(jìn)行體位引流和震動(dòng)拍擊以促進(jìn)痰液排出，患者為慢性腎功能不全，根據(jù)患者血肌酐148 μmol/L，計(jì)算其肌酐清除率為43.8 mL/min，根據(jù)帕拉西林他唑巴坦說明書，內(nèi)生肌酐清除率>40 mL/min無須調(diào)整劑量，哌拉西林他唑巴坦使用劑量為4.5 g ivgtt q8h。

入院第6天，患者癥狀未明顯改善，仍訴咳嗽、咳痰，體溫為37.9 ℃，送檢痰微生物培養(yǎng)回報(bào)未檢出致病菌，臨床醫(yī)生認(rèn)為抗感染治療需要進(jìn)行藥物升級(jí)，使用碳青霉烯類抗生素，繼續(xù)積極進(jìn)行痰微生物送檢培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，以明確致病菌。臨床藥師認(rèn)為，患者屬銅綠假單胞菌感染高危人群，初始治療方案中哌拉西林他唑巴坦已經(jīng)覆蓋銅綠假單胞菌，使用3 d后感染未控制，根據(jù)《2013年銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(shí)》[2]銅綠假單胞菌的耐藥機(jī)制復(fù)雜，包括產(chǎn)生滅活酶、膜通透性下降、靶位改變及生物被膜的形成，其中生物被膜的形成是銅綠假單胞菌耐藥的一個(gè)重要機(jī)制，能保護(hù)細(xì)菌逃避機(jī)體免疫和抗菌藥物的殺傷作用。銅綠肺部感染的治療通常需要抗生素聯(lián)合治療，β-內(nèi)酰胺類抗生素與喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合可提高對(duì)銅綠假單胞菌的敏感率，且這2類抗生素均為殺菌劑，聯(lián)用可以在作用機(jī)制及抗菌譜上達(dá)到協(xié)同作用；臨床藥師查閱文獻(xiàn)，認(rèn)為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素自身沒有對(duì)抗銅綠假單胞菌的作用，但能破壞銅綠假單胞菌的生物被膜成分-藻酸鹽聚合體[3]，從而抑制細(xì)菌生物膜的形成，降低定植菌的毒力，同時(shí)具有調(diào)節(jié)免疫、增強(qiáng)吞噬細(xì)胞吞噬的作用[2,4]。喹諾酮類藥物為濃度依賴性抗生素，主張1次/d給藥，但由于環(huán)丙沙星半衰期短，依然采用分次給藥，結(jié)合患者的腎功能，最終醫(yī)療團(tuán)隊(duì)達(dá)成共識(shí)，在哌拉西林他唑巴坦4.5 g ivgtt q8h基礎(chǔ)上，加用環(huán)丙沙星0.4 g ivgtt q12h和克拉霉素片0.25 g po qd聯(lián)合抗感染治療。

入院第11天，患者感染情況未好轉(zhuǎn)并呈現(xiàn)加重趨勢(shì)，出現(xiàn)熱峰38.5 ℃，仍咳黃綠色黏痰。血常規(guī)：WBC 15.90×109/L，CRP 32.4 mg/L，胸部CT示雙肺可見“印戒征”，雙肺上葉模糊影較2016年12月2日CT增大，雙肺支氣管擴(kuò)張伴感染，雙肺炎癥范圍較前增大。此時(shí)痰微生物培養(yǎng)檢出致病菌：銅綠假單胞菌，中度+++。藥敏結(jié)果顯示，S：亞胺培南、阿米卡星、慶大霉素、環(huán)丙沙星、多黏菌素B、頭孢他啶；I：哌拉西林他唑巴坦，余耐藥。根據(jù)2016年CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南耐藥率為28.7%，對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率為16.7%[5]。鑒于痰培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合患者臨床癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)及藥物耐藥率等綜合因素，臨床醫(yī)生更改抗感染治療方案，予亞胺培南西司他丁鈉(亞胺培南劑量)0.5 g ivgtt q8h+乳酸環(huán)丙沙星注射液0.4 g ivgtt q12h抗感染治療，1998年美國(guó)抗菌藥物研究專家Drusano首先將Monte Carlo模擬法(MCS)引入了抗菌藥物的領(lǐng)域，隨后MCS在抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的使用[6-7]。依據(jù)Monte Carlo模擬法理論，考慮到亞胺培南西司他丁鈉為時(shí)間依賴性抗菌藥物，其抗菌作用取決于游離藥物組織血藥濃度高于最低抑菌濃度以上的時(shí)間(T%>MIC)[8]，建議亞胺培南給藥劑量調(diào)整為0.25 g ivgtt q6h，并延長(zhǎng)其給藥時(shí)間，囑護(hù)士滴注時(shí)間在2 h以上，使得T>MIC達(dá)66%～100%，臨床醫(yī)師采納臨床藥師的建議。

入院第14天，患者體溫逐漸下降至正常，咳嗽咳痰明顯減輕，痰微生物培養(yǎng)提示，銅綠假單胞菌，重度++++。藥敏結(jié)果顯示，S：亞胺培南、阿米卡星、環(huán)丙沙星、多黏菌素B、哌拉西林、頭孢他啶，余耐藥，說明抗感染治療有效，維持原方案不變。

入院第20天，患者各項(xiàng)生命體征平穩(wěn)，體溫正常，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：WBC 8.3×109/L，N 72.3%；CRP 8.6 mg/L，PCT 0.043 ng/mL；血?dú)夥治?吸空氣)：pH 7.36，PaCO240 mmHg，PaO290 mmHg，SaO299%；胸部CT示，雙肺多發(fā)支氣管擴(kuò)張，雙肺上葉模糊影較前2次CT減少，雙肺炎癥范圍較前縮小。病情穩(wěn)定，生命體征平穩(wěn)，準(zhǔn)予出院，門診隨訪。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 藥物相互作用監(jiān)護(hù) 患者合并氣流阻塞，予多索茶堿舒張支氣管治療。多索茶堿代謝產(chǎn)物為茶堿及7-β-羥乙基茶堿。茶堿的有效血藥濃度為10～20 μg/mL，當(dāng)血清濃度超過20 μg/mL即可出現(xiàn)心動(dòng)過速、心律失常，血清中茶堿超過40 μg/mL，可發(fā)生發(fā)熱、失水、驚厥等癥狀，嚴(yán)重的甚至呼吸、心跳停止致死。臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)，認(rèn)為茶堿在體內(nèi)的代謝過程主要由CYP1A2酶介導(dǎo)[9]，環(huán)丙沙星能抑制CYP1A2酶，與茶堿合用，會(huì)減少茶堿在體內(nèi)的清除率，使得茶堿的血藥濃度升高，不良反應(yīng)增加[10]。臨床藥師認(rèn)為，根據(jù)英國(guó)胸科協(xié)會(huì)非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥指南[11]：甲基黃嘌呤類藥物并沒有常規(guī)用于兒童或成人支氣管擴(kuò)張的證據(jù)，建議不應(yīng)用多索茶堿舒張支氣管，臨床醫(yī)生采納臨床藥師建議，停用多索茶堿，予β2受體激動(dòng)劑鹽酸丙卡特羅片口服。

3.2 輔助藥物藥學(xué)監(jiān)護(hù) 該患者使用硫酸特布他林注射液、注射用糜蛋白酶、吸入用布地奈德混懸液霧化吸入治療，臨床藥師認(rèn)為硫酸特布他林注射液不適合霧化給藥，且硫酸特布他林注射液的劑量為0.25 mg，劑量太小，根據(jù)《霧化吸入療法在呼吸疾病中的應(yīng)用專家共識(shí)》[12]，建議臨床醫(yī)生換成硫酸特布他林霧化液5 mg，臨床醫(yī)生采納。

3.3 不良反應(yīng)監(jiān)護(hù) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：患者入院第5天輸液后出現(xiàn)精神興奮，失眠，煩躁，考慮多索茶堿、哌拉西林他唑巴坦導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，臨床藥師建議將多索茶堿早上給藥，哌拉西林他唑巴坦給藥時(shí)間提前，盡量避免晚上給藥，并減慢給藥速度，治療團(tuán)隊(duì)采納后未出現(xiàn)該不良反應(yīng)。

心血管系統(tǒng)反應(yīng)：多索茶堿可能會(huì)導(dǎo)致心動(dòng)過速、心律失常、陣發(fā)性痙攣、心跳驟停等不良反應(yīng)，氨溴索也可能會(huì)導(dǎo)致體位性低血壓、心動(dòng)過速、心悸、異常心電圖等不良反應(yīng)，環(huán)丙沙星可能會(huì)造成Q-T間期延長(zhǎng)，用藥期間需嚴(yán)密監(jiān)護(hù)心電圖和血壓。

腎功能：哌拉西林他唑巴坦、環(huán)丙沙星注射液、亞胺培南西司他丁鈉等均有一定的腎毒性，該患者有慢性腎功能不全病史，治療過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能，及時(shí)調(diào)整給藥劑量和給藥頻次，降低患者的腎功能損害。

關(guān)節(jié)疼痛：環(huán)丙沙星可導(dǎo)致跟腱炎癥或肌腱斷裂，患者一旦出現(xiàn)肌腱疼痛、腫脹、炎癥或跟腱斷裂情況，應(yīng)立即停用環(huán)丙沙星。雖然發(fā)生幾率不高，但一旦發(fā)生則產(chǎn)生嚴(yán)重后果，應(yīng)引起注意。

3.4 出院宣教 支氣管擴(kuò)張為慢性氣道疾病，患者教育及管理是支氣管擴(kuò)張治療的重要環(huán)節(jié)。患者患支氣管擴(kuò)張癥多年，平素疏于疾病的自我管理，經(jīng)常自己在家口服抗生素治療。臨床藥師向患者講解支氣管擴(kuò)張的特征，如急性加重時(shí)應(yīng)及早就醫(yī)，而不是自行服用抗菌藥物治療；同時(shí)，向患者介紹支氣管擴(kuò)張癥治療的主要手段除了藥物治療和控制感染，還要重視排痰和吸氣肌訓(xùn)練，促進(jìn)呼吸道分泌物排出，提高通氣的有效性，維持或改善運(yùn)動(dòng)耐力，緩解氣短、胸痛癥狀。

4 小結(jié)

支氣管擴(kuò)張癥患者出現(xiàn)急性加重合并感染時(shí)，應(yīng)考慮使用抗菌藥物。支氣管擴(kuò)張癥患者急性加重時(shí)微生物學(xué)研究資料很少，60%～80%的穩(wěn)定期支氣管擴(kuò)張癥患者存在潛在致病菌的定植，最常分離出的細(xì)菌為流感嗜血桿菌和銅綠假單胞菌。該患者近期有急性加重反復(fù)發(fā)作史，且頻繁使用抗菌藥物，屬銅綠假單胞菌高危人群，之后痰培養(yǎng)證實(shí)，應(yīng)選用抗銅綠假單胞菌活性的抗生素治療。抗銅綠假單胞菌活性的抗菌藥物包括：①抗假單胞菌青霉素類及酶抑制劑復(fù)合制劑，如哌拉西林、哌拉西林他唑巴坦；②抗假單胞菌頭孢菌素及其酶抑制劑合劑，如頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦；③抗假單胞菌碳青霉烯類，如美羅培南、亞胺培南；④單環(huán)酰胺類：氨曲南；⑤抗假單胞菌喹諾酮類：環(huán)丙沙星和左氧氟沙星；⑥氨基糖苷類：阿米卡星、慶大霉素；⑦多黏菌素類：多黏菌素B等。上述藥物各有利弊，本患者有慢性腎功能不全病史，在選擇藥物時(shí)，應(yīng)避免使用如氨基糖苷及多黏菌素類等有腎毒性的藥物，并根據(jù)患者肌酐清除率來選擇和調(diào)整藥物的劑量。臨床醫(yī)生對(duì)藥物的特性及相互作用了解較少，因此，如何選擇合適的藥物是臨床藥師工作的一個(gè)切入點(diǎn)。

作為臨床藥師，應(yīng)充分利用藥學(xué)專業(yè)知識(shí)，根據(jù)患者病情變化、藥物PK/PD特點(diǎn)，結(jié)合流行病學(xué)、當(dāng)?shù)氐哪退幝始八幟艚Y(jié)果，提出合理的藥物使用建議，協(xié)助臨床醫(yī)生制定個(gè)體化治療方案，并實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，避免和減少可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，提高臨床治療效果，成為臨床治療團(tuán)隊(duì)不可缺少的一員。

[1] 成人支氣管擴(kuò)張癥診治專家共識(shí)編寫組.成人支氣管擴(kuò)張癥診治專家共識(shí)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2012,35(7):485-492.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組.銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(shí)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2014,37(1):9-15.

[3] Kobayashi H.Biofilm disease:its clinical manifestation and therapeutic possibilities of macrolides[J].Am J Med,1995,99(6A):26S-30S.

[4] Wong C,Jayaram L,Karalus N,et al.Azithromycin for prevention of exacerbations in non-cystic fibrosis bronchiectasis (EMBRACE):a randomised,double-blind,placebo-controlled trial[J].Lancet,2012,380(9842):660-667.

[5] CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)協(xié)作組.2016年CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)[EB/OL].http://www.xqnmz.com/plugin.php?id=wq_wechatcollecting&mod=view&articleid=9052[2017-4-11]

[6] Lodise TP,Lomaestro BM,Drusano GL,et al.Application of antimicrobial pharmacodynamic concepts into clinical practice:focus on beta-lactam antibiotics:insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists[J].Pharmacotherapy,2006,26(9):1320-1332.

[7] Watanabe A,Fujimura S,Kikuchi T,et al.Evaluation of dosing designs of carbapenems for severe respiratory infection using Monte Carlo simulation[J].J Infect Chemother,2007,13(5):332-340.

[8] Drusano GL.Antimicrobial pharmacodynamics:critical interactions of ′bug and drug′[J].Nat Rev Microbiol,2004,2(4):289-300.

[9] Ma YJ,Jiang DQ,Meng JX,et al.Theophylline:a review of population pharmacokinetic analyses[J].J Clin Pharm Ther,2016,41(6):594-601.

[10]Gillum JG,Sesler JM,Bruzzese VL,et al.Induction of theophylline clearance by rifampin and rifabutin in healthy male volunteers[J].Antimicrob Agents Chemother,1996,40(8):1866-1869.

[11]Pasteur MC,Bilton D,Hill AT.British Thoracic Society guideline for non-CF bronchiectasis[J].Thorax,2010,65(Suppl 1):i1-i58.

[12]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)《霧化吸入療法在呼吸疾病中的應(yīng)用專家共識(shí)》制定專家組.霧化吸入療法在呼吸疾病中的應(yīng)用專家共識(shí)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2016,96(34):2696-2708.