新診2型糖尿病患者短期強化降糖序貫GLP-1的隨訪研究

溫濱紅，王曉晨，趙 璐，楊 碩，賀 薇，胡曉娜，徐嘉妤

0 引言

眾所周知，胰島素抵抗和胰島B細胞功能缺陷是2型糖尿病發病的中心環節。因此，如何改善胰島素抵抗，恢復胰島B細胞功能一直是研究的熱點，也是2型糖尿病治療的靶點。腸促胰島素樣肽1 (GLP-1)以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，改善胰島細胞功能，在動物試驗中已得到證實，但在人體試驗中尚缺少相關證據。本研究擬觀察胰島素聯合二甲雙胍短期強化降糖后序貫GLP-1治療模式對新診2型糖尿病患者血糖緩解率、病情緩解時間及胰島B細胞功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選2015年5-11月在我院就診的新診T2DM患者(根據2014年ADA糖尿病診斷和分型標準)共50例，男27例，女23例，平均年齡(46.21±8.54)歲。主要入選條件：了解試驗全過程，自愿參加并簽署知情同意書；新診斷的T2DM患者且從未接受口服降糖藥、降脂藥或胰島素治療；年齡25～60歲；體重指數(BMI) 24～35 kg/m2；空腹血糖(FPG) 7.0～16.7 mmol/L (126～300 mg/dL)。排除標準：有嚴重的心、肝、腎疾病者；嚴重的全身性疾病或惡性腫瘤；有胰腺炎病史；接受長期的全身性皮質類固醇治療、免疫抑制劑或細胞毒治療；對試驗藥物或相關產品過敏不能合作的患者；妊娠(包括近期內可能妊娠)及哺乳期患者。

1.2 方法

1.2.1 研究設計 篩選新診2型糖尿病患者，檢測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白A1c (HbA1c)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)，測量身高、體重，予胰島素聯合二甲雙胍治療，根據血糖水平調整藥物劑量，盡量使血糖在短期內達控制目標(FPG<6.1 mmol/L，2hPG<8.0 mmol/L)，達標后第2天行靜脈葡萄糖耐量試驗(IVGTT)，繼續強化治療2周。在2周末停用胰島素、二甲雙胍，并隨機分為2組：飲食運動組(對照組，25例)、利拉魯肽組(治療組，25例)。對照組采取單純飲食運動治療，治療組序貫予皮下注射利拉魯肽0.6 mg/d，1周后劑量增加到1.2 mg/d，總療程為10周。經過10周的飲食運動及利拉魯肽干預后停藥，停藥后第2天行IVGTT，并檢測TG、TC、LDL、HDL、HbA1c。用穩態模型(HOMA)計算B細胞功能(HOMA-β)和胰島素抵抗(HOMA-IR)。隨訪在門診進行。從第1個月開始，每2周隨訪1次，檢測FPG、PPG。第2個月開始，每1個月隨診1次，測量體重，檢測FPG、PPG，第3、12個月末檢查體重、HbA1c、血脂、肝功能、腎功能及IVGTT。

繼發失效：隨訪時，若FPG>7 mmol/L、PPG>10 mmol/L，1周內復診，血糖仍超出上述數值者作為治療繼發失效終點，記錄血糖獲得控制的總時間。

1.2.2 檢測方法 治療前后測量身高、體重，計算BMI，采用全自動生化分析儀檢測血糖、血脂、肝腎功，采用高效液相色譜法檢測HbA1c。行IVGTT，患者空腹10～12 h后，分別于兩側肘靜脈放置靜脈留置針，經一側靜脈于3 min內快速推注50%葡萄糖溶液(0.3 g/kg)，經另一側靜脈于0、1、2、4、6、10 min取血標本測定血糖、胰島素和C肽。采用近似梯形法計算IVGTT曲線下面積，采用公式法計算HOMA-β、HOMA-IR。HOMA-β=20×空腹胰島素/(FPG-3.5)；HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。

2 結果

2.1 一般資料 入組時FBG (9.90±2.36) mmol/L，HbA1c 8.22%±2.03%，BMI (27.38±2.61) kg/m2，TG (2.90±1.74) mmol/L，TC (5.32±1.06) mmol/L，LDL (3.51±0.85) mmol/L，HDL (1.25±0.34) mmol/L。經過胰島素聯合二甲雙胍強化，使血糖達標(FPG<6.1 mmol/L，2hPG<8.0 mmol/L)，平均血糖達標時間(3.66±1.57) d。繼續強化治療2周，2周末隨機分為飲食運動組(對照組)和利拉魯肽組(治療組)，通過10周的飲食運動和GLP-1干預，進入隨訪階段，隨訪期間兩組均為飲食運動干預，隨訪1年時各項結果見表1。

2.2 血糖緩解率及病情緩解時間 通過1年的隨訪，血糖緩解率及病情緩解時間如下：在短期強化降糖治療階段，所有患者均血糖達標(FPG<6.1 mmol/L，2hPG<8.0 mmol/L)，平均血糖達標時間(3.66±1.57) d。分組階段，經過10周的飲食運動及GLP-1干預，對照組中，21例患者血糖控制良好，直至10周結束，4例依賴單純飲食運動血糖控制不佳[FPG>7 mmol/L和(或)PPG>10 mmol/L]，4例血糖獲得控制的平均總時間(13.75±5.56) d；治療組通過序貫GLP-1，所有患者血糖均達標，直至10周結束。隨訪階段，對照組(21例)和治療組(25例)均依靠單純的飲食運動干預，隨訪至1年時，對照組有10例血糖控制不佳[FPG>7 mmol/L和(或)PPG>10 mmol/L]，11例血糖控制良好，進入“蜜月期”，平均血糖緩解率為52.38%，10例血糖控制不佳患者的平均病情緩解時間為(72.30±52.23) d。治療組有11例血糖控制不佳，14例血糖控制良好，平均血糖緩解率為56.00%，11例血糖控制不佳患者的平均病情緩解時間為(71.91±47.12) d。

表1 隨訪1年后兩組一般資料比較

2.3 胰島B細胞第一時相結果比較 前期研究已經證實，GLP-1可明顯改善胰島B細胞第一時相分泌，隨訪1年，與干預前比較，IVGTT葡萄糖、胰島素、C肽水平變化見圖1～圖3，胰島素及C肽IVGTT曲線下面積(AUC)比較見表2。

圖1 兩組干預前與隨訪1年時IVGTT的葡萄糖變化

圖2 兩組干預前與隨訪1年時IVGTT的胰島素變化

圖3 兩組干預前與隨訪1年時IVGTT的C肽變化

組別例數AUCIns0～10min(mU·min/L)AUCCp0～10min(ng·min/mL)對照組21干預前274.11±134.8321.45±7.66隨訪至1年297.87±123.3823.21±7.84*差值23.76±59.431.76±0.39P值0.060.00治療組25干預前299.00±132.1621.87±7.76隨訪至1年317.22±107.9123.65±7.02*差值20.99±54.181.77±1.30P值0.080.00

注：*與干預前比較，P<0.05

2.4 HOMA-β及HOMA-IR比較 隨訪1年后，各組HOMA-β及HOMA-IR結果見表3。

表3 干預前與隨訪至1年時兩組HOMA-β和HOMA-IR比較

注：*與干預前比較，P<0.05

3 討論

2型糖尿病的發病機制與胰島素抵抗和胰島B細胞功能衰竭關系密切，胰島素對急性血糖刺激反應能力下降，第一時相分泌缺失，是胰島B細胞分泌功能缺陷的早期表現。隨著病情的發展，第二時相分泌開始受累，最終導致B細胞功能衰竭。有報道，對于新診的T2DM患者，其胰島B細胞功能已經下降50%左右，如能及時解除糖毒性，可緩解持續高血糖對B細胞的抑制作用，恢復胰島素第一時相分泌，改善胰島B細胞功能[1-2]。對于部分新診斷的2型糖尿病患者，短期胰島素強化治療使血糖迅速恢復至正常水平，可誘導血糖控制長期良好且不需服用任何降糖藥物的“蜜月期”[3-5]。

GLP-1是一種腸促胰島素，可促進胰島素合成和分泌，促進B細胞增殖和新生，抑制B細胞凋亡等。利拉魯肽作為一種長效的GLP-1類似物，已廣泛應用于T2DM患者的治療[6]。通過1年的隨訪，兩組FBG、TG、TC、LDL、BMI、HbA1c水平均下降，HDL水平升高，與患者的飲食運動干預關系密切。GLP-1具有直接降糖作用，同時可抑制中樞神經系統食欲并延緩胃內容物排空，降低過氧化物酶體增殖物激活受體γ (PPARγ)與激素敏感脂肪酶(HSL) mRNA及蛋白質的表達相關[7-8]。隨訪結束時，治療組有14例血糖控制良好，對照組有11例血糖控制良好，說明經過短期強化降糖后可獲得一段較長時間的病情緩解，凡是在停用胰島素后依賴飲食運動血糖可較長時間達標的患者，其血糖較易控制，胰島素減量迅速，并且停用胰島素時劑量與停藥后的緩解時間呈負相關，該結果與既往文獻報道一致。可能與胰島素解除了“糖毒性”，緩解持續高血糖對B細胞的抑制作用相關。前期研究已經證實，GLP-1可明顯改善新診T2DM患者胰島B細胞第一時相分泌，隨著GLP-1的停用，胰島功能逐漸下降，與對照組比較差異無統計學意義。一方面，GLP-1可促進嚙齒類動物B細胞增殖和新生，抑制B細胞凋亡，但人類胰島更新率較嚙齒類動物慢，故可能需要較長時間的治療才能看到同樣的效果[9-11]。另一方面，GLP-1可抑制胰高血糖素的分泌，抑制胰腺α細胞功能，但這種效應隨著GLP-1的停用而逐漸消退[12]。用穩態模型評估HOMA-β及HOMA-IR的結果表明，兩組HOMA-β均較干預前有所升高，HOMA-IR均較干預前有所下降，但兩組比較差異無統計學意義，說明飲食運動干預可改善胰島B細胞功能，緩解胰島素抵抗，序貫GLP-1不足以維持較長時間胰島B細胞功能及胰島素抵抗的緩解。

綜上所述，對于新診T2DM患者盡早應用強化降糖方案，可使部分患者得到較長時間的血糖緩解，序貫GLP-1可改善胰島B細胞第一時相分泌，但這種效應隨著GLP-1的停用而逐漸減退，提示可能需要長期GLP-1治療才能改善胰島結構，重塑胰島生理性分泌，為延緩2型糖尿病的自然病程提供有效的治療模式。

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