2-溴-4-硝基咪唑的合成

郭冬初，蔡亮，饒蕾蕾

咪唑類衍生物是重要的環氧樹脂固化劑和醫藥中間體[1-5]，2-溴-4-硝基咪唑等產品是應用較廣泛的中間體，尤其是2-溴-4-硝基咪唑，可用作合成多種藥物、殺蟲藥等的中間體，應用在抗生素類藥物中，此類藥物具有良好的抗菌效果，是生產結核藥物的重要中間體，在世界各國肺結核高發的態勢下，研究開發此類中間體具有重要的社會經濟價值。文獻報道的方法采用咪唑為原料，經過硝化、重排、鹵化等一系列反應得到最終產物2-溴-4-硝基咪唑[6-12]。該合成路線存在硝基重排，這一步反應極易發生爆炸，無法工業化規模生產。而本文合成路線以咪唑為原料，經過溴化、脫溴得到產物，該路線操作方便，反應條件溫和，經濟效益良好等優點，克服了目標產物工業生產中的高風險等問題。本文還經實驗優化，確定了較佳的工藝條件。

1 合成方法

2-溴-4-硝基咪唑合成有如下兩種路線，合成路線見圖1。其中傳統的合成路線采用硝化、重排、鹵化等一系列反應，如路線1所示，改進的合成路線以咪唑為原料，經過溴化、脫溴得到，如路線2所示。

2 實驗方法

2.1 主要儀器與試劑 熔點用XT-4型雙目顯微熔點儀測定，溫度計未經校正；紅外光譜儀（Nicolet Imoact 410型）；核磁共振儀（Bruker ACF-300型，TMS為內標）；質譜儀（HP1100LC/MSD型）。所用試劑均為分析純。

2.2 4-硝基咪唑 將13.6g（0.20mol）咪唑慢慢加入裝有22mL98%硫酸的四口燒瓶中，控制溫度20℃以下，加完后室溫攪拌30min，然后升溫至45-55℃，緩慢滴加由12.8ml(0.27mol)95%發煙硝酸和26.5ml 20%發煙硫酸組成的混酸，滴加完畢后，升溫至110℃反應1h，結束后將反應液倒入冰水中，用氨水調節pH值至3-4，過濾，濾餅干燥后得白色粉末狀固體4-硝基咪唑，收率89.6%，熔點310.6-310.9℃(文獻[7]310-311℃)。 MS：114.1H-NMR：13.20（br，s，1H，NH），8.29(s，1H，2-H)，7.83(s，1H，5-H)。

2.3 2，5-二溴-4-硝基咪唑 將4.0g(0.035mol)4-硝基咪唑加入裝有20ml水的四口燒瓶中，再加入6.8g(0.064mol)碳酸氫鈉，在冰水浴冷卻下，緩慢滴加13.5g(0.169mol)溴，滴完后，冰水浴下攪拌1h，然后升溫至65℃反應6h，結束后，冷至室溫，調pH至2-3，有沉淀析出，過濾，水洗，真空干燥后得淡黃色粉末，收率 63.2%，熔點 229-230℃。MS：271.1HNMR：7.98(s，1H，NH)。

2.4 2-溴-4-硝基咪唑 將 5.0g(0.026mol)2，5-二溴-4-硝基咪唑加入裝有25ml冰醋酸的四口燒瓶中，在室溫攪拌下，加入4.6g(0.030mol)碘化鈉和3.48g(0.027mol)亞硫酸鈉，然后升溫至120℃反應24h，結束后，旋蒸溶劑，再加入30ml水溶解后，50ml乙酸乙酯萃取，干燥，旋蒸溶劑后得黃色粉末，收率53.2%，熔點239-241℃。MS：192.1HNMR：14.15(br，s，1H，NH)，8.46(s，1H，2-H)。

3 結果與討論

3.1溴化反應原料配比對收率的影響 溴化反應是在水溶液中，滴加溴進行的反應，該反應主要影響因素是溴和4-硝基咪唑的用量，實驗考察了溴和4-硝基咪唑原料摩爾比對收率的影響，結果如表1。

表1 原料配比對收率的影響

溴化反應在65℃下進行，溴與4-硝基咪唑的摩爾比從1.1：1到1.4：1，結果如表1所示，結果表明溴和4-硝基咪唑的摩爾比大于1.2：1，收率在63%左右，再進一步增加溴量，收率變化不大，因此適宜的原料配比為1.2：1。

3.2 脫溴反應不同溶劑對收率的影響 脫溴反應溶劑選擇不同，收率也大不相同，實驗考察了不同溶劑如二甲基甲酰胺 （DMF），二甲基乙酰胺（DMA），N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP），乙酸和水對收率的影響，結果如表2。結果表明脫溴反應在DMF中進展緩慢，獲得51.0%的收率。在DMA去溴反應在16h后收率只有13.4%。在NMP和水中都無反應發生，在以醋酸作為溶劑時在去溴反應在16h和18h的收率都是53.2%，反應時間在16h后再延長，收率不再變化。這些結果說明，最佳的反應溶劑是乙酸，在乙酸的去溴反應時間為16h。

本文合成路線以4-硝基咪唑為原料，通過還原脫溴的策略來制備。脫溴反應機理參考文獻[13]，在碘化鉀催化下，亞硫酸鈉作脫溴試劑，這個路線安全，成本效益高，易于放大，優于其他先前報道的方法。公斤級放大規模該方法的驗證，分五次分別投料 2、4、6、8、10Kg4-硝基咪唑， 溴化和脫溴總收率分別為 33.52%、33.30%、32.48%、33.71%、34.26%，得到了與小試實驗一致的收率，也說明該合成方法適用于工業應用。

表2 不同溶劑對收率的影響

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