探究唐氏綜合癥及其產前篩查

仇星入

【摘要】唐氏綜合癥是常見的遺傳疾病，發病率較高，對家庭社會都會造成的后果嚴重，本文即探究唐氏綜合癥的類型、每種類型的發病機理，分析當前進行唐氏篩查的主流技術，點明需要進行唐氏篩查的重要性與高危人群，希望能夠起到一定的參考價值。

【關鍵詞】唐氏綜合癥;產前篩查;診斷技術

唐氏綜合癥是最早被確定的染色體病，也是發病率較高的常染色體遺傳疾病，發病率在1/800-1/600，嬰兒罹患唐氏綜合癥會導致嚴重的出生缺陷，唐氏綜合癥將會導致高額的醫療經濟負擔，同時也會造成巨大的精神壓力，因此探究唐氏綜合癥的致病原理、產前篩查等具有非常重要的現實意義，能夠起到早期預防的目的。

1 唐氏綜合癥概述

1.1 唐氏綜合癥發病原理

當前對于唐氏綜合癥的發病原理尚無公認的解釋，主流學說包括了發展不平衡學說、二次打擊學說與基因劑量效應學說，其中后兩者的解釋更加深入。

在基因劑量效應學說中，染色體上某些基因的連續過度表達是導致唐氏綜合癥的主要原因，這些過度表達導致了酶作用物的過量消耗與代謝產物激增，導致智力與身體發育問題，但是該學說尚不能完全解釋唐氏綜合癥的臨床表型與發病機制;二次打擊學說具體是指在各種神經退行性疾病中，神經元會經受兩次打擊，一次是基因突變所導致的神經元脆弱，第二次是氧化應激，經過兩次打擊后，神經元無法承受這么多的刺激，最終導致神經元死亡，進而導致疾病產生。

上述兩種學說均不能完全解釋唐氏綜合癥的發病原理，相關理論的研究仍需要繼續深入推進。

1.2 唐氏綜合癥的類型

唐氏綜合癥的臨床表型有三體、易位、嵌合三種，由不同的發病機理所誘發，其中三體型占比最高，達到了95%，易位型只占2.5%～5%，嵌合型只占2%～4%。

三體型唐氏綜合癥（詳見圖1）具體是指生殖細胞在進行減數分裂過程中，第21號染色體不分離，從而導致精子或者卵子異常，異常的精子（或卵子）結合成為受精卵后同樣會形成異常的受精卵（即有額外的一條21號染色體，女性體內染色體組成為xx，+21，男性則為XY，+21），最終在受精卵的發育過程中唐氏綜合癥的癥狀表達，這是三體型的唐氏綜合癥的致病機理，此類型也稱作標準型唐氏綜合癥，需要注意的是，在三體型唐氏綜合癥里面，母源性染色體不分離占比高達95%，主要是因為精子由精原細胞不斷產生，更新換代極快，但是卵細胞則在第一次減數分裂之后處于休眠期，直至排卵，這樣卵細胞就會長期受內外環境的影響產生卵子老化，這些都可能會導致不分離的情況，且年齡越高，患病概率越大。

易位型唐氏綜合癥具體是指染色體發生羅伯遜易位（詳見圖2），即父母任意一方體內的染色體存在兩個近端著絲粒染色體發生斷裂（斷裂部位多發生在著絲粒處或者其附近），斷裂后的兩個長臂在著絲粒處粘合，形成一條全部由長臂組成的衍生染色體，兩個短臂則形成一個全部由短臂組成的小染色體，而且小染色體往往會在二次分裂時丟失，但是這并不影響表征，因為由長臂形成的衍生染色體囊括了兩條染色體上的全部基因，即便攜帶者只有45條染色體，但是表征依然正常，但是在生殖過程中則會出現異常，這就是易位型唐氏綜合癥的致病機理，該類型多發生在第21號與第14號染色體上。

嵌合型唐氏綜合癥具體是指兩個或者兩個以上的細胞系，主要是因為合子后受精卵在進行有絲分裂時21號染色體不分離，不分離就會產生47，+21和45，-21兩種細胞系。需要注意的是此類情況下是受精卵在某次有絲分裂出現異常之后產生的，之前產生的細胞均為正常細胞，因此所有嵌合體內都有正常的細胞系，45，-21這種細胞系不易存活，47，+21這種細胞系易存活，因此會存在。同時嵌合型唐氏綜合癥也有可能是因為21三體細胞發生不分離的結果，即一個細胞株失去1個21號，轉化為正常狀態，另一個則依舊是21三體狀態。

1.3 唐氏綜合癥的臨床表現

罹患唐氏綜合癥嬰幼兒的臨床表現特征為：

（1）面容特征特別：例如眼距寬，鼻根低平，眼裂小，眼外側上斜，口外張等;（2）身材發育不良：身材矮小，發育遲緩，骨齡明顯落后于年齡，頭圍小于正常值，頭的前后徑較短，寰樞椎半脫位或不穩定、髖關節脫位、髕骨不穩定、扁平足; （3）神經發育與行為功能缺陷：智力低下，智商通常在25-50，遠低于正常值，粗大運動技能遲緩，感知功能缺損，完全沒有生活自理能力; （4）生育能力方面，男性沒有生育能力，女性有可能擁有生育能力;（5）伴有其他畸形，例如胃腸道畸形導致喂養困難等，同時還會伴有先天性心臟病、白血病等。

2 唐氏綜合癥的產前篩查

2.1 產前篩查的必要性

目前唐氏綜合癥患病率居高不下，據統計平均每小時可誕生出三個唐氏病癥患兒。通過前文分析唐氏綜合癥的臨床表現，患有唐氏綜合癥的孩子智力低下，生活不能自理，并且還可能出現其他多種并發癥，一旦患有唐氏綜合癥是無法治愈的，唐氏綜合癥患者的誕生會給家庭帶來沉重的經濟、精神壓力，所以為了確保優生，孕婦需要接受唐氏篩查。

2.2 產前篩查技術

2.2.1 無創DNA技術

無創DNA技術是當前應用最為廣泛的一種產前篩查診斷技術，該技術的理論基礎是由香港中文大學盧煜明教授所發現，盧煜明教授研究發現母體血漿中含有胎兒游離DNA片段，此片段占所有游離DNA片段3%-13%，通過對游離DNA片段進行測序，分析測序信息就可以檢測出胎兒的遺傳信息，其中就包括唐氏綜合癥。自2012年至今，該項技術日趨成熟，檢測的準確率也非常高，孕婦在孕零超過12周以上即可進行檢測，結果快速準確。但是同時也要注意到對于染色體結構異常和單基因遺傳病，無創DNA技術存在很大的局限性。

2.2.2 羊水穿刺技術

羊水穿刺技術也是一種非常成熟的產前診斷技術，一般適用于中期妊娠（16-22周），具體技術措施是在B超輔助下確定穿刺點，然后用穿刺針頭進行穿刺，抽取10-20ml的羊水液，然后進行分離培養（細胞培養），最后進行染色體核型分析，即將胎兒染色體進行拍訊，分析其有無數量上異常或者結構異常，從而即可得出嬰兒是否患唐氏綜合癥。除此之外，羊水穿刺技術還可以用于胎兒的基因診斷，比如地中海貧血、先天性耳聾、苯丙酮尿癥、進行性肌營養不良、白化病和血友病等。利用羊水穿刺技術檢測罹患唐氏綜合癥的準確率較高，因此在臨床檢測中廣泛使用。

羊水穿刺技術往往與絨毛穿刺、臍靜脈穿刺結合使用，例如孕期在9-11周可以采用絨毛穿刺，孕期在16-22周可進行羊水穿刺，在20周可以采用臍靜脈穿刺，上述穿刺技術原理都是一致的，都需要提取細胞進行培養，然后比對染色體核型。

2.2.3 熒光原位雜交技術

熒光原位雜交技術的通用原理是通過堿基互補配對原則，通過特殊手段使帶有熒光物質的探針與目標DNA接合，最后用熒光顯微鏡即可直接觀察目標DNA所在的位置[1]，具體到唐篩過程中即以21號染色體的部分序列作為探針，將其與周圍血液中的淋巴細胞或者羊水細胞進行雜交，如果是正常人，則只會出現2個21號染色體的熒光信號，如果是唐氏綜合癥患者，則會出現3個，同時研究表明如果將唐氏綜合癥核心區的序列作為探針，則可通過該項技術實現對染色體異常部位的精確定位，提高診斷的準確性。該技術優勢明顯，相較于細胞培養，篩查時間短、靈敏性高、靶向特異性強等，具有非產廣闊的發展與應用前景。

2.3 產前篩查針對人群

迄今為止，尚沒有治療手段可以有效治愈染色體疾病，因此降低生育出唐氏綜合癥患兒風險方法目前依舊停留在“預防階段”，即通過產前檢測、篩查、診斷等。由于唐氏綜合癥的發病率與孕婦年齡具有直接關系，因此對不同人群要區分對待，有些高危人群必須要接受篩查檢測：

（1）孕婦生育年齡超過35歲，統計研究表明，在20到24歲之間，患病率為1/1250，到35歲為1/400，到40歲為1/106，到45歲為1/25，49歲后上升至1/11。因此對于高齡產婦而言進行產前診斷的意義顯著。

（2）曾經生育過唐氏綜合癥患兒或者有家族遺傳史;

（3）夫妻雙方存在染色體易位的情況

（4）不良孕產史：死胎或新生兒死亡史、畸胎史或智力障礙兒分娩史、染色體異常兒分娩史;

（5）胎兒畸形或者可疑畸形。

3 結語

當前對唐氏綜合癥的研究工作仍需要進一步加強，尤其是在其發病機理、篩查技術、治愈措施等方面需要投入更多精力，同時也需要加強相關知識的教育宣傳工作，使適齡夫婦對唐氏綜合癥有全面的認識，做好預防工作。

參考文獻

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