阿托西班在首次新鮮胚胎移植中的應用臨床效果觀察

劉珊，程立立，劉榮娜，吳小華

(中國人民解放軍石家莊白求恩國際和平醫院，石家莊 050082)

近年來，輔助生殖技術(ART)得到了迅速發展，然而胚胎種植率卻仍徘徊在10%～30%左右[1]，胚胎移植作為ART中的重要步驟之一，意義重大。胚胎移植入宮腔后呈游走狀態；移植后約30%的患者出現子宮收縮活動增加[2]，這些因素可能導致了胚胎不能及時地在宮腔定位與粘附，最終導致胚胎著床失敗。子宮收縮活動的增強可能是胚胎著床失敗的因素之一。

阿托西班是一種后葉加壓素V1a和縮宮素混合受體拮抗劑，其重要的藥理作用是抑制子宮收縮，國內外目前主要用于先兆早產的治療[3]。基于阿托西班的作用機制，本試驗將阿托西班應用于首次新鮮胚胎移植前，以期望能夠抑制子宮收縮，利于胚胎著床，改善臨床妊娠結局。

一、材料與方法

1. 研究對象：回顧性分析2014～2016年就診于本院生殖中心，接受首次IVF/ICSI助孕并移植新鮮胚胎的585例患者為研究對象。研究對象納入標準：年齡≤38歲，卵巢反應正常；標準長方案(黃體期短效長方案和黃體期長效長方案，具體方法過程按常規方法操作)促排卵；移植胚胎中至少有1個優質胚胎；移植日子宮內膜厚度≥8 mm；無子宮肌瘤、腺肌癥、子宮內膜息肉；無宮腔積液、輸卵管積水等。

2. 促排方法：(1)短效長方案：于前一周期黃體期應用GnRH-a(達菲林，博福-益普生，法國)0.1 mg，18 d達到降調節標準后開始皮下注射重組FSH(rFSH，75 U/支，默克雪蘭諾，德國)或麗申寶(75 U/支，珠海麗珠醫藥)150～225 U/d，4 d后復查超聲和血清E2、FSH、LH、孕酮(P)水平，根據卵泡大小及E2水平適時調整Gn用量，卵泡直徑達14 mm后適當添加人絕經期促性腺激素(HMG，75 U/支，珠海麗珠醫藥)75～150 U/d。當1個以上卵泡直徑>20 mm或3個以上卵泡直徑>18 mm時，注射重組人絨毛膜促性腺激素(rHCG，艾澤，250 μg，默克雪蘭諾，德國)35～36 h后取卵。根據男方精液情況行IVF或ICSI授精，常規胚胎培養。取卵后3 d行超聲檢查內膜，選擇1～2個優質胚胎移植，術后常規給予黃體支持，剩余胚胎冷凍或行常規囊胚培養[4]。(2)長效長方案：于前一周期黃體期應用GnRH-a(貝依，上海麗珠)3.75 mg，28～35 d達到降調標準后開始啟動Gn，Gn藥物、劑量及促排過程同上。

3. 研究方法：(1)分組：根據患者意愿，在胚胎移植前使用縮宮素受體拮抗劑注射液(阿托西班，輝凌，瑞士)者為觀察組(285例)；未使用者為對照組(300例)。(2)阿托西班使用方法：37.5 mg劑量溶于250 ml生理鹽水中，移植前0.5 h開始靜脈滴注，2 h勻速滴完。(3)黃體支持及確診妊娠：胚胎移植后常規給予黃體支持，移植后兩周測定血HCG確定生化妊娠，移植后4周行超聲檢查，宮腔內見妊娠囊，異位妊娠或流產者均為臨床妊娠。(4)觀察指標：比較兩組對象的臨床妊娠率、胚胎種植率，多胎率、流產率及異位妊娠率。

4. 統計學分析：采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析，正態分布計量資料以均數±標準差表示，兩組間的比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料用百分率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

二、結果

1. 患者一般情況比較：兩組患者年齡、體重指數(BMI)、基礎FSH、基礎E2、HCG日E2、胚胎移植日內膜厚度、移植胚胎數、優質胚胎數等比較均無統計學差異(P>0.05)(表1)。

2. 兩組患者妊娠結局比較：觀察組的臨床妊娠率、胚胎種植率及多胎妊娠率顯著高于對照組(P<0.05)；異位妊娠率略低于對照組，差異無統計學意義(P>0.05)(表2)。

表1 兩組患者一般情況比較(-±s)

表2 兩組患者妊娠結局比較(%)

注：與對照組比較，*P<0.05

三、討論

從1976年世界首例試管嬰兒出生至今，IVF-ET已有40余年的歷史，但如何提高妊娠率和種植率、獲得良好的妊娠結局依舊是每個生殖中心迫切想解決的問題。在胚胎移植周期中優質的胚胎及良好的子宮內膜環境對胚胎種植成功起著至關重要的作用[5]。

在促排卵過程中，超生理劑量的雌激素會使子宮內膜蠕動波的頻率和強度改變[6]；胚胎移植過程中移植管觸碰宮壁也可刺激宮縮，而子宮活動增強會使進入宮腔的胚胎來回震蕩，偏離適宜的著床位點，導致種植率降低或異位妊娠[7]。

阿托西班是縮宮素受體拮抗劑，與縮宮素競爭位于子宮肌細胞膜、蛻膜、胎膜上的縮宮素受體，抑制細胞內質網Ca2+的釋放，阻斷Ca2+內流，同時抑制縮宮素誘導的前列腺素F2α產生，從受體水平抑制縮宮素引起的子宮收縮，且該作用呈劑量依賴性[8]。基于阿托西班的作用機理，目前其已廣泛用于妊娠中晚期先兆流產及先兆早產的治療，治療效果及安全性已得到公認[9]。目前國內外均有報道將其用于IVF-ET中以提高妊娠率及胚胎著床率[5]。 Pierzynski等[10]最早將阿托西班應用于1位7次治療周期失敗后成功妊娠并且分娩的患者。

現阿托西班在輔助生殖領域多數用于反復移植失敗患者，新鮮周期鮮有文獻報道。本資料為回顧性研究，在研究中所有納入的患者均為新鮮周期首次胚胎移植，其平均內膜厚度均在8 mm以上，并無子宮內膜息肉、宮腔粘連、子宮畸形等影響妊娠率的因素，且兩組間移植胚胎數及優質胚胎數無明顯差異，排除了因胚胎本身質量差異對妊娠率的影響。最終結果顯示在首次新鮮胚胎移植前使用阿托西班組的胚胎種植率、臨床妊娠率、多胎妊娠率顯著高于未應用阿托西班組，其結果與部分國內外學者結論一致[11-13]。考慮到新鮮促排周期移植，本試驗納入的所有患者均為卵巢反應正常者，未納入高反應及低反應患者。

Pierzynski等[10]最先報道了靜脈輸注阿托西班1 h后，經陰道超聲顯示宮縮活動的顯著下降。Lemaster等[14]的研究發現，前列腺素F可降低子宮內膜的血液供應并降低牛胚胎的存活率，而Wilson等[15]報道，阿托西班可以抑制子宮合成前列腺素，松弛子宮血管，增加子宮動脈血流。盡管在本研究中沒有使用超聲檢測靜脈輸注阿托西班后的宮縮活動，也沒有觀察子宮動脈血流，但是觀察組患者的胚胎種植率相比對照組顯著增高。因此推測胚胎移植期間使用阿托西班獲益的一種合理解釋可能就是阿托西班導致宮縮活動的減緩，子宮內膜容受性的改善，繼而顯著提高臨床妊娠率。但阿托西班應用機制的探討尚需要后續進一步的研究分析。本研究結果顯示觀察組異位妊娠率低于對照組，但是差異無統計學意義，可能與樣本量偏小有關。

精神壓力可誘發宮縮繼而引起流產、早產。有報道約40%的不孕夫婦在反復種植失敗后表現出情緒焦慮、抑郁，這些均可增加宮縮，導致胚胎著床失敗[16]。本實驗將阿托西班應用于首次新鮮胚胎移植過程中，提高了妊娠率，避免了由于反復移植失敗帶給患者的負面情緒，而且還大大縮短了患者的就診時間，進而間接降低了診療費用。因此，認為阿托西班可能成為改善IVF結局的一個新的輔助手段。但是其具體的作用機制及如何選擇適用人群等還需多中心大樣本的研究探討。

[1] Pierzynski P. Oxytocin and vasopressin V(1A)receptors as new therapeutic targets in assisted reproduction[J/OL]. Reprod Biomed Online，2011，22：9-16.

[2] Chou PY，Wu MH，Pan HA，et al. Use of an oxytocin antagonist in in vitro fertilization-embryo transfer for women with repeated implantation failure：a retrospective study[J]. Taiwan J Obstet Gynecol，2011，50：136-140.

[3] Akerlund M，Melin P，Maggi M，et al. Potential use of oxytocin and vasopressin V1a antagonists in the treatment of preterm labour and primary dysmenorrhoea[J]. Adv Exp Med Biol，1995，395：595-600.

[4] 王玢，孫海翔，劉景瑜，等. 長方案垂體降調節時間對卵泡發育的影響[J]. 生殖醫學雜志，2013，22：753-756.

[5] 徐鑫鑫，劉群，邵小光. 縮宮素受體拮抗劑在體外受精-胚胎移植中的應用進展[J]. 生殖醫學雜志，2013，22：633-635.

[6] 朱琳，李艷萍，徐愛裝. 超促排卵對不孕女性子宮內膜蠕動波的影響 [J]. 生殖與避孕2013，33：83-88.

[7] Matorras R，Mendoza R，Exposito A，et al. Influence of the time interval between embryo catheter loading and discharging on the success of IVF[J]. Hum Reprod，2004，19：2027-2030.

[8] Ingemarsson I，Lamont RF. An update on the controversies of tocolytic therapy for the prevention of preterm birth[J]. Acta Obstet Gynecol Scand，2003，82：1-9.

[9] Tsatsaris V，Carbonne B，Cabrol D. Atosiban for preterm labour[J]. Drugs，2004，64：375-382.

[10] Pierzynski P，Reinheimer TM，Kuczynski W，et al. Oxytocin antagonists may improve infertility treatment[J]. Fertil Steril，2007，88：213. e19-22.

[11] 張玥，羅海寧，張云山，等.阿托西班用于反復植入失敗者行解凍胚胎移植的臨床效果觀察[J].中國計劃生育學雜志，2014，22：325-328.

[12] 別嘉，查皓，陳丹，等.阿托西班用于新鮮胚胎移植前的臨床效果分析[J].中國計劃生育學雜志，2017，25：193-195.

[13] 陳春艷，劉琳，李艷輝，等.縮宮素受體拮抗劑阿托西班在囊胚解凍移植中的臨床觀察[J]. 生殖與避孕，2014，34：633-637.

[14] Lemaster JW，Seals RC，Hopkins FM，et al. Effects of administration of oxytocin on embryonic survival in progestogen supplemented cattle[J]. Prostaglandins Other Lipid Mediat，1999，57：259-268.

[15] Wilson T，Liggins GC，Whittaker DJ，et al. Oxytocin stimulates the release of arachidonic acid and prostaglandin F2 alpha from human decidual cells[J]. Prostaglandins，1988，35：771-780.

[16] Field T，Diego M，Hernandez-Reif M. Prematurity and potential predictors[J]. Int J Neurosci，2008，118：277-289.