基于腺苷酸活化蛋白激酶理論中西醫(yī)治療糖尿病的研究進(jìn)展

孫 超，徐云生，黃延芹

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，濟(jì)南 250001；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，濟(jì)南 250011）

糖尿病（DM）是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一。T2DM 發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，胰島β細(xì)胞功能受損和胰島素抵抗（IR）是DM的顯著特征。AMPK作為信號(hào)通路中重要的能量感受器，在相關(guān)慢性疾病中的治療中占有重要地位。本文基于AMPK理論，從其對(duì)患者IR及胰島β細(xì)胞作用治療DM的中西醫(yī)研究進(jìn)展兩方面進(jìn)行簡(jiǎn)單整理論述，擬為DM的治療尋找新思路。

1 AMPK的結(jié)構(gòu)及調(diào)節(jié)方式

AMPK是哺乳動(dòng)物體內(nèi)能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝的激酶，由AMP所激活的異源三聚體。其組成單位包括是催化亞基 α（α1，α2，α3）、β 亞基（β1，β2）和調(diào)節(jié)亞基γ（γ1，γ2，γ3），β亞基為α和γ亞基溝通的橋梁。α1 主要在心、肺、肝、腎及胰腺等組織中廣泛表達(dá)，α2 則主要在肝臟、骨骼肌中高表達(dá)。AMPK的活化夠使轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)蛋白TORC2磷酸化或抑制TORC2的脫磷酸化，TORC2在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)減少糖生成相關(guān)酶的表達(dá)，從而使糖生成減少，證實(shí)通過(guò)AMPK及其相關(guān)信號(hào)通路可以肝臟調(diào)控血糖，從而起到治療DM的作用。

在胰島β細(xì)胞中，血糖波動(dòng)可使細(xì)胞內(nèi)的腺苷酸水平發(fā)生變化，AMPK活性隨之發(fā)生改變。當(dāng)血糖從3 mmoL/L 升高到 10 mmoL/L 水平甚至更高時(shí)，常伴有AMPK Thr 172位點(diǎn)的去磷酸化。在分子水平，AMPK能夠改變與胰島素受體底物-1（IRS-1）相結(jié)合的PI3K和Akt/PKB的活性，從而發(fā)揮治療DM的作用?；罨腁MPK通過(guò)激活 c-Jun 氨基端激酶（JNK）1/2 可加速β細(xì)胞凋亡。由此證明，通過(guò)AMPK可以調(diào)節(jié)胰島素的分泌，胰島β細(xì)胞基因表達(dá)和胰島素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，還對(duì)細(xì)胞的凋亡存在一定的干預(yù)。

2 中醫(yī)對(duì)AMPK在糖尿病中作用的認(rèn)識(shí)

從中醫(yī)來(lái)看，脾虛痰濕是導(dǎo)致DM發(fā)生的主要因素。DM之所以會(huì)產(chǎn)生，多半是由于“數(shù)食甘美而多肥”，食入肥甘厚味，損傷脾胃，致使痰濕壅滯，終發(fā)為病。歷代醫(yī)家治療DM也多從脾虛論治。通過(guò)健運(yùn)脾氣，有利于恢復(fù)胃的腐熟收納功能，更好的發(fā)揮水谷精微輸布與轉(zhuǎn)運(yùn)功能。所以在治療上，健運(yùn)脾氣，為DM中醫(yī)治療之大法。AMPK作為能量的調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)中樞，可以改善IR，調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞功能，恰能起到顧護(hù)中醫(yī)學(xué)“脾”生成、運(yùn)散、施布的作用。人體內(nèi)分泌系統(tǒng)在氣機(jī)升降功能的帶動(dòng)下進(jìn)行整體而有規(guī)律的運(yùn)化，與AMPK改善IR，抑制肝糖異生，調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞功能相類似。脾的位置屬性和功能屬性與位于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)信號(hào)中調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的AMPK對(duì)調(diào)控DM的發(fā)生發(fā)展有“異曲同工”之妙。

3 通過(guò) AMPK治療DM中西醫(yī)研究

3.1 AMPK與IR的改善 AMPK可以通過(guò)以下兩種方式改善IR：一種是誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）向漿膜轉(zhuǎn)移；二是通過(guò)磷酸化轉(zhuǎn)錄因子，開(kāi)啟GLUT4基因的表達(dá)。小檗堿能通過(guò)激活A(yù)MPK，下調(diào)PEPCK和G-6-pase表達(dá)，降低肝臟糖異生，發(fā)揮改善高脂誘導(dǎo)T2DM大鼠的IR[1]。二甲雙胍能通過(guò)激活A(yù)MPK的磷酸化抑制脂肪組織色素上皮衍生因子（PEDF）的表達(dá)和分泌，與改善IR密切關(guān)[2]。Dihingia A等實(shí)驗(yàn)證實(shí)，維生素K1通過(guò)調(diào)節(jié)AMPK信號(hào)通路對(duì)降低T2D的空腹血糖和IR有積極作用[3]。總之，AMPK通過(guò)調(diào)節(jié)肝葡萄糖的轉(zhuǎn)化，抑制肝臟糖異生，增強(qiáng)骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取和脂肪組織中葡萄糖的利用，從而維持機(jī)體糖代謝的穩(wěn)定。

中醫(yī)藥研究中單藥、復(fù)方對(duì)AMPK途徑參與IR的改善也做了許多研究，其結(jié)論證實(shí)利用中醫(yī)藥途徑干預(yù)AMPK可發(fā)揮降糖作用。葛根主要成分葛根素能夠激活A(yù)MPK、PI3K表達(dá)，促進(jìn)上皮細(xì)胞中NO合成，進(jìn)而改善IR[4]。Wang T等提出黃芩苷和其代謝產(chǎn)物M1可以抑制肝糖異生通過(guò)激活A(yù)MPK途徑，而代謝產(chǎn)物M2可以通過(guò)抑制肝糖異生激活PI3K / AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑[5]。趙丹丹等[6]在檢測(cè)大鼠肝臟組織AMPKαmRNA表達(dá)研究中發(fā)現(xiàn)，降糖消渴顆粒（生地黃、 山萸肉、生曬人參、茯苓、丹參、黃連等）能改善DM大鼠脂代謝，與調(diào)節(jié)肝臟AMPK信號(hào)通路相有關(guān)。陳霞等[7]研究證實(shí)黃芪湯（黃芪、 茯苓、 瓜蔞根、麥門冬、 北五味子、炙甘草、生地黃）改善小鼠脂代謝紊亂，上調(diào)α- AMPK，延緩DM的發(fā)展。

3.2 AMPK與胰島β細(xì)胞的調(diào)節(jié) 目前研究對(duì)AMPK調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞功能的認(rèn)識(shí)不一， 有研究認(rèn)為 AMPK的激活會(huì)破壞胰島β細(xì)胞功能，提出MIN6 細(xì)胞株中激活的 AMPKα1 幾乎完全抑制葡萄糖刺激胰島素分泌（GISS）及葡萄糖誘導(dǎo)的糖酵解和線粒體氧化代謝。但也有研究提出，正常條件下通過(guò) AMPK 依賴的自噬介導(dǎo)機(jī)制可以保護(hù)胰島β細(xì)胞。研究證實(shí)GLP-1可濃度依賴性的增加胰島INS-1細(xì)胞內(nèi)ATP水平，通過(guò)抑制AMPK 活性，促進(jìn) mTOR、P70S6K和4EBP1 磷酸化作用，促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖作用[8]。

中醫(yī)藥研究中也報(bào)道了通過(guò)干預(yù)AMPK調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞功能的研究。范穎等通過(guò)對(duì)大鼠模型的觀察，提出黃芪、黃芪黃酮及含黃芪黃酮的有效部位能夠增強(qiáng)胰腺Na+-K+-ATP酶活性，上調(diào)AMPK水平及蛋白表達(dá)，從而改善胰島β細(xì)胞功能[9]。黃延芹等提出健脾消渴方（生黃芪、黃連、天花粉，生地黃、佩蘭、牛膝）能夠抑制 AMPKαmRNA 活性表達(dá)，減少AMPKα蛋白定量，證明AMPK 激活對(duì)胰島β細(xì)胞的負(fù)性調(diào)節(jié)作用[10]。

4 小結(jié)

AMPK目前仍然是抗DM藥物的研發(fā)熱點(diǎn)。以上報(bào)道提示，中西醫(yī)可通過(guò)干預(yù) AMPK 信號(hào)通路發(fā)揮抗DM的作用。本文通過(guò)對(duì)以AMPK為靶點(diǎn)運(yùn)用中西醫(yī)治療DM進(jìn)行歸納總結(jié)，擬為應(yīng)用中藥單藥及復(fù)方對(duì)胰島信號(hào)通路干預(yù)研究，試圖尋找中醫(yī)藥可能的作用靶點(diǎn)及作用途徑。

參考文獻(xiàn)：

[1]匡霞.小檗堿對(duì)胰島素抵抗HepG2細(xì)胞AMPK信號(hào)通路及其下游糖脂代謝相關(guān)蛋白表達(dá)的影響[D].武漢:華中科技大學(xué), 2012.

[2]叢維娜,葉菲.腺苷酸活化蛋白激酶與胰島素抵抗[J].中國(guó)糖尿病雜志, 2007, 15(3):186-188.

[3]DIHINGIA A, OZAH D, GHOSH S, et al. Vitamin K1 inversely correlates with glycemia and insulin resistance in patients with type 2 diabetes(T2D) and positively regulates SIRT1/AMPK pathway of glucose metabolism in liver of T2D mice and hepatocytes cultured in high glucose[J]. The Journal of Nutritional Biochemistry, 2017, 52(9):103-114.

[4]田會(huì)萍,姚鴻萍,王思文,等.基于 AMPK 的中藥有效成分治療2型糖尿病的研究進(jìn)展[J].世界中醫(yī)藥, 2016, 11(11):2472-2475.

[5]WANG Tao, JIANG Hongmei, CAO Shijie, et al. Baicalin and its metabolites suppresses gluconeogenesis through activation of AMPK or AKT in insulin resistant HepG-2 cells[J].European Journal of Medicinal Chemistry, 2017(141):92-100.

[6]趙丹丹,于娜,左加成,等.降糖消渴顆粒對(duì)糖尿病大鼠脂質(zhì)代謝及肝臟AMPK信號(hào)通路的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志, 2016, 31(12):4974-4977.

[7]陳霞,彭文,曹愛(ài)麗.黃芪湯對(duì)糖尿病腎病小鼠AMPKCamkkβ(LKB1)信號(hào)通路的影響[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2016, 30(5):46-50.

[8]苗新宇.胰高血糖素樣肽-1對(duì)胰島β細(xì)胞增殖、凋亡、自噬的影響及機(jī)制探討[D].北京:中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院 解放軍總醫(yī)院 解放軍醫(yī)學(xué)院 軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院, 2013.

[9]范穎,李楠,孫云峰,等.黃芪有效部位對(duì)糖尿病大鼠Na+-K+-ATP酶活性及AMPK蛋白表達(dá)的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志, 2012, 27(10):2660-2663.

[10] HUANG Y Q, YANG Q F, XU Y S, et al. Long-Term clinical effect of tangyiping granules on Patients with impaired glucose tolerance[J]. Chin J Integr Med 2016, 22(9): 653-659.