聚合物膠束腦靶向給藥系統(tǒng)的研究

闞 默，陳錫俊，蘭興成，石曉征，曲曉波

（長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，長(zhǎng)春 130117）

近年來全球人口老齡化，隨著腦類、神經(jīng)類疾病的發(fā)病率不斷增加，對(duì)開發(fā)腦病治療，診斷和預(yù)防劑的要求日漸增加。血腦屏障（BBB）是保護(hù)大腦毛細(xì)血管的獨(dú)特調(diào)節(jié)系統(tǒng)，可阻止血液中超過98%的小分子與幾乎100%的大分子進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）[1]，在保護(hù)腦部不受到外界侵?jǐn)_的同時(shí)也使腦內(nèi)藥物傳遞受到限制。盡管神經(jīng)科學(xué)取得了重大進(jìn)展，但由于存在生理性低滲透屏障，許多潛在的治療藥物被阻止進(jìn)入CNS。因此，眾多研究[2-4]關(guān)注于利用BBB自身的特性，開發(fā)新型藥物制劑，納米材料系統(tǒng)等復(fù)雜方法正在迅速發(fā)展，以納米材料作為載體，通過胞吞作用進(jìn)入大腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，向CNS輸送藥物，在無損傷的前提下跨越BBB起到治療的作用。 本文主要綜述聚合物膠束作為腦靶向納米給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展。

1 聚合物膠束的結(jié)構(gòu)與特點(diǎn)

聚合物膠束是具有雙層膜的納米尺寸囊泡系統(tǒng)，由兩親性嵌段共聚物（親水-疏水）[5]組成，顆粒直徑為1～1 000 nm。聚合物膠束的核心可用于包封親水性藥物，而共聚物膜的雙層可以遞送疏水性藥物。聚合體膠束與脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)類似，主要區(qū)別是聚合物膠束外部雙層由兩親性共聚物組成，其分子量高達(dá)100 kDa，而脂質(zhì)體的分子量大多數(shù)低于1 kDa。聚合物膠束囊泡的膜更厚于脂質(zhì)體，可以提供更好的耐用物理屏障，保護(hù)封閉的藥物。當(dāng)用于藥物遞送時(shí)，更堅(jiān)固且更少滲漏的聚合物膠束囊泡可以改善藥物循環(huán)時(shí)間和防止藥物不受控制釋放[6]。聚合物膠束能裝載大量小分子疏水性藥物，對(duì)于大分子如核酸和蛋白質(zhì)也可通過其電荷之間的相互作用載入其中。典型例子是將帶負(fù)電荷的DNA并入聚合物膠束的內(nèi)核中，通過帶正電荷的離子相互作用，并使用載體聚合物嵌段如聚（L-賴氨酸）實(shí)現(xiàn)[7]。在臨床試驗(yàn)中，由于治療腦病的藥物具有水溶性差、生物利用度低等特點(diǎn)，所以用聚合物膠束進(jìn)行包裹。聚合物膠束納米給藥載體系統(tǒng)是多功能結(jié)構(gòu)，可以負(fù)載更多的藥物，具有良好的遞送和可調(diào)控釋放的能力。當(dāng)用于藥物遞送時(shí)，聚合物膠束不僅可以提供良好的耐用物理屏障，防止藥物的泄露，還可以改善藥物循環(huán)時(shí)間和防止藥物不受調(diào)控釋放。因此，聚合物膠束作為納米結(jié)構(gòu)生物材料具有巨大潛力，對(duì)于未來的體內(nèi)藥物遞送和診斷成像的應(yīng)用提供了幫助[8]。

2 聚合物膠束的靶向機(jī)制

2.1 聚合物膠束的被動(dòng)靶向機(jī)制 聚合物膠束被動(dòng)靶向是通過正常生理過程選擇性地積集、運(yùn)送至肝、脾、肺等器官，達(dá)到提高藥效、降低不良反應(yīng)的靶向目的。其顆粒直徑為1～1000 nm，最小的毛細(xì)血管內(nèi)徑約4 um，聚合物膠束很容易通過，可經(jīng)靜脈注射被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吸收，同時(shí)主要分布于肝（60%～90%）、脾（2%～10%）、肺（3%～10%），少量進(jìn)入骨髓[9]。聚合物膠束要實(shí)現(xiàn)在體內(nèi)藥物靶向釋放，必須具備以下3個(gè)屬性：1）粒徑的大小。聚合物膠束的優(yōu)點(diǎn)是載體尺寸的簡(jiǎn)單和精確控制。在藥物靶向通過血液中，聚合物膠束的粒徑范圍在10～100 nm之間是最合適的，這種大小的載體可以有效地避開腎臟清除捕獲網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（肝和脾）[10]，它可以有選擇地從外面滲出血液進(jìn)入載體的靶組織。2）穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。聚合物膠束結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性表現(xiàn)為逃避腎臟的吸收，同時(shí)分解成小的單聚合物，可以從血液中排出腎臟。這使聚合物膠束具有高準(zhǔn)確性與沒有產(chǎn)生從腎臟排泄的毒性。因此，高準(zhǔn)確性和低毒性就是聚合物膠束穩(wěn)定的重要因素。3）逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的捕獲能力。一些能攝入活體染料的網(wǎng)狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞，統(tǒng)稱為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)。在溶液中自組裝所形成的聚合物膠束粒徑一般為10～200 nm，形成聚合物膠束的材料不同，粒徑有所差別。較小的粒徑有利于聚合物膠束在人體內(nèi)避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的捕獲，避免被肝、腎等器官清除，從而延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，有利于發(fā)揮藥效和提高生物利用度[11]。

2.2 聚合物膠束的腦靶向機(jī)制 作為納米載體媒介物，聚合物膠束經(jīng)表面修飾后可包裹治療腦病的藥物遞送穿過BBB，達(dá)到腦靶向給藥的目的。通過納米沉淀法使可降解的聚（乙二醇）-聚（ε-己內(nèi)酯）（PEG-PCL）與嵌段共聚物制備成聚合物（PO）。為了方便大腦定位，聚合物膠束囊泡用靶向蛋白受體（Tf）修飾形成綴合物Tf-PO。將轉(zhuǎn)鐵蛋白綴合可降解的聚合物膠束Tf-PO用于有效的腦藥物遞送，使用香豆素-6作為模型藥物，通過熒光顯微鏡觀察腦冠狀切片，可以看出與PO相比Tf-PO在注射后明顯積累在腦中。靶向蛋白受體（Lf）為聚合物膠束的腦部靶向給藥提供了另一種機(jī)會(huì)。Lf和Tf均用于修飾聚合物膠束Lf-PO和Tf-PO實(shí)現(xiàn)腦定位。發(fā)現(xiàn)Lf-PO和Tf-PO的細(xì)胞攝取都呈時(shí)間、溫度和濃度依賴性，表明其具有活性的內(nèi)吞過程。Tf在促進(jìn)納米載體的細(xì)胞攝取方面比Lf更有效，Lf-PO更多是鑒定和消除單核吞噬系統(tǒng)（MPS）的細(xì)胞。

總結(jié)來說，聚合物膠束用于腦靶向遞送小分子藥物顯示出更大的優(yōu)勢(shì)：1）通過將疏水性藥物包載于內(nèi)核，大大增加其溶解度；2）聚合物膠束自身較小的粒徑優(yōu)勢(shì)，更加易于透過BBB；3）可進(jìn)行表面靶向功能性分子的修飾，使其具有靶向治療的功能；4）增強(qiáng)對(duì)藥物分子的識(shí)別，進(jìn)而減少藥物外排作用，降低耐藥性。

3 聚合物膠束治療腦類、神經(jīng)類疾病的研究

3.1 在腦瘤治療中的研究 ELKHARRAZ K等[12]以聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）作為載體材料制備了紫杉醇（PTX）聚合物膠束，將該制劑直接植入腦瘤部位，透過BBB在腦內(nèi)釋放，結(jié)果顯示具有良好的靶向和緩釋效果，對(duì)腦腫瘤的治療起到了良好的治療效果。屈小又等[13]通過將2-乙基-2-惡唑啉（EOZ）與維生素E的陽離子開環(huán)聚合結(jié)合在一起形成pH敏感性聚合物膠束琥珀酸酯（VES），然后將PTX包封到由聚（2-乙基-2-惡唑啉）（PEOZ）維生素E自組裝的膠束琥珀酸酯（PEOZ-VES）中。PTX可以有效地封裝在膠束PEOZ-VES中。證明了新開發(fā)的PTX負(fù)載的PEOZ-VES膠束有著優(yōu)異的性能，提高藥物加載效率和酸性pH觸發(fā)快速釋放等特點(diǎn)。

3.2 在神經(jīng)類腦病治療中的研究現(xiàn)狀 MU CHAOFENG等[14]制備了TfR靶向修飾的PEG-PLA膠束，用于遞送氟比洛芬來治療阿爾茨海默病。這種新的膠束可大大增加氟比洛芬在水溶液中的溶解度，改善其在體外的控制釋放。此外，PEG-PLA膠束靶向TfR衍生的內(nèi)皮細(xì)胞，顯著改善了氟比洛芬對(duì)腦內(nèi)皮細(xì)胞（BEND5）的功效。CHEN TONGKAI等[15]將五味子甲酯（SA）包裹于甲氧基聚（乙二醇）-嵌段-聚（D，L） -乳酸-乙醇酸（mPEG-PLGA）聚合物膠束中（SA-NPs），包封率高達(dá)91%，SA-NPs的體外釋放持續(xù)48 h。通過體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)大鼠研究，清楚地證明了SA-NPs具有較高的腦攝取率，其中SA-NPs治療組血漿和腦中的SA顯著高于SA裸藥治療組，提高SA的生物利用度、腦攝取率和生物活性。

4 展望

由于BBB的存在，大多數(shù)治療腦類疾病的藥物不能達(dá)到病變部位，聚合物膠束作為一種非侵入性新型納米給藥系統(tǒng)具有廣泛的應(yīng)用前景。聚合物膠束能夠增加疏水性藥物在體內(nèi)的溶解性，延長(zhǎng)藥物在病變部位作用時(shí)間。經(jīng)適當(dāng)?shù)男揎椇螅哂心X靶向能力的聚合物膠束可以把藥物定向的輸送到CNS而發(fā)揮作用，并能夠提高藥物到達(dá)腦病變部位的分布，降低藥物對(duì)正常組織的毒副作用，提高藥物的生物利用度，對(duì)跨過BBB有著積極的作用，為無損傷的腦靶向給藥提供了幫助。

參考文獻(xiàn)：

[1]JIANG X. Brain drug delivery systems[J]. Pharmaceutical Research, 2013, 30(10):2427-2428.

[2]KREUTER J. Mechanism of polymeric nanoparticle-based drug transport across the blood-brain barrier (BBB)[J]. Journal of Microencapsulation, 2013, 30(1):49-54.

[3]KHIN Y W, FENG Sishen. Effects of particle size and surface coating on cellular uptake of polymeric nanoparticles for oral delivery of anticancer drugs[J]. Biomaterials, 2005, 26(15):2713-2722.

[4]BADER H, RINGSDORF H, SCHMIDT B. Watersoluble polymers in medicine[J]. Die Angewandte Makromolekulare Chemie, 1984, 123(1):457-485.

[5]SAKAI-KATO K, NISHIYAMA N, KOZAKI M A, et al.General considerations regarding the in vitro and in vivo properties of block copolymer micelle products and their evaluation[J]. Journal of Controlled Release, 2015(210):76-83.

[6] LEVINE D H, GHOROGHCHIAN P P, FREUDENBERG J,et al. Polymersomes: a new multi-functional tool for cancer diagnosis and therapy[J]. Methods, 2008, 46(1):25-32.

[7]GAGLIARDI M, GIUSEPPE B, BIFONE A. Polymeric nanocarriers for controlled and enhanced delivery of therapeutic agents to the CNS[J]. Therapeutic Delivery, 2012,3(7):875-887.

[8]逯敏飛,程永清,李麗君,等.被動(dòng)靶向藥物載體的研究進(jìn)展[J].材料導(dǎo)報(bào), 2005, 19(9):108-110.

[9] ISHIDA I, MARUYAMA K, SASAKI K, et al. Size-dependent extravasation and interstitial localization of polyethyleneglycol liposomes in solid tumor-bearing mice[J]. International Journal of Pharmaceutics, 1999, 190(1):49-56.

[10] XIE Fulan, YAO Nian, QIN Yao, et al. Investigation of glucose-modifi ed liposomes using polyethylene glycols with different chain lengths as the linkers for brain targeting[J].International Journal of Nanomedicine, 2012, 7(1):163-175.

[11] KABANOV A, BATRAKOVA E, MELIK-NUBAROV N,et al. A new class of drug carriers: micelles of poly(oxyethylene)-poly(oxypropylene)block copolymers as microcontainers for drug targeting from blood in brain[J]. Journal of Controlled Release, 1992, 22(2):141-157.

[12] ELKHARRAZ K, FAISANT N, GUSE C, et al. Paclitaxelloaded microparticles and implants for the treatment of brain cancer: preparation and physicochemical characterization[J].International Journal of Pharmaceutics, 2006, 314(2):127-136.

[13] 屈小又,鄒洋,靳堯,等.紫杉醇的聚(2-乙基-2-噁唑啉)-維生素E琥珀酸酯pH敏感聚合物膠束的制備與體外表征[J]. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences, 2017,9(8):123-156.

[14] MU CHAOFENG, DAVE N, JING HU, et al. Solubilization of flurbiprofen into aptamer-modified PEG-PLA micelles for targeted delivery to brain-derived endothelial cells in vitro[J]. Journal of Microencapsulation, 2013, 30(7):701.

[15] CHEN Tongkai, LI Chuwen, LI Ye, et al. Small-Sized mPEG PLGA nanoparticles of schisantherin a with sustained release for enhanced brain uptake and Anti-Parkinsonian activity[J].ACS Applied Materials & Interfaces, 2017, 9(11): 9516-9527.