夏天教授治療胚胎移植中薄型子宮內膜的經驗擷菁

茹慧波 馬瑞紅 張麗敏 夏 天

(1 天津中醫藥大學，天津，300073； 2 天津中醫藥大學第一附屬醫院不孕不育科，天津，300193)

近年以來，國家單獨二孩政策的放開、不孕癥患者的增多以及輔助生殖技術(Assisted Reproductive Technology，ART)的不斷發展，眾多不孕癥患者通過ART獲得了后代。但緣于種種因素的限制，ART的抱嬰率徘徊在30%[1]左右。其中，子宮內膜菲薄作為取消移植周期的重要因素之一，在一定程度上影響著胚胎移植的成功率[2]。薄型子宮內膜是指在自然排卵周期，或ART周期(包括鮮胚移植、解凍移植)中排卵日或注射HCG日子宮內膜厚度≤7 mm。目前用于提高子宮內膜厚度的藥物主要有：大劑量的雌激素制劑、阿司匹林、西那地非、生長激素等[3]，而中醫藥治療薄型子宮內膜目前僅有少數臨床個案報道[4-5]。現將夏天教授治療子宮內膜菲薄的臨證經驗概括，現將結果報道如下。

1 分類綜述

1.1 病因病機 中醫古籍中雖無“薄型子宮內膜”的病名與診斷，根據其臨床表現及歷代文獻描述，可見于“月經量少”“閉經”“不孕”中，因此可歸為此類。

《素問·奇病論》曰：“胞絡者，系于腎”，《難經》亦言：“命門者……女子以系胞”，《黃帝內經》認識到“沖為血海，任主胞胎，二者相資，故能有子”，且《類證治裁·調經脈案》曰：“沖任隸于陽明，謂之血海”，由此可見，胞宮與脾腎關系密切，其氣血盈虧直接影響腎-天癸-沖任-胞宮軸的生理功能[6]。反復多次超促排、取卵等操作都在不同程度上使沖任受損，脾腎兩虧，難以承嗣[7]。

《類經》言：“女子之胞，子宮是也，亦以出納精氣而成胎孕者為奇”，《格致余論·受胎論》言：“父精母血因感而會，精之施也。血能攝精成其子，此萬物資始于乾元也；血成其胞，此萬物資生于坤元也”。可見胞宮恰似土壤，乃繁衍之場所，土壤的肥沃與貧瘠，直接影響著胚胎的茹納與長養。人工流產等宮腔操作，極易損傷子宮內膜，若其自身修復欠佳則導致胞宮瘀血殘留，瘀血不去，新血難化，則土壤貧瘠，不易納胎[8]。

《神農本草經·紫石英》條目下“女子風寒在子宮，絕孕十年無子”，《傅青主女科·種子》曰：“夫寒冰之地，不生草木；重陰之淵，不長魚龍。今胞胎既寒，何能受孕……蓋胞胎居于心腎之間，上系于心而下系于腎，胞胎之寒涼，乃心腎二火之衰微也。”現代女性常貪涼飲冷，著衣單薄，加之脾腎陽虛，內寒中生。

根據以上對薄型子宮內膜發病機制的病因病機分析歸納，夏天教授認為本病乃脾腎兩虛為本，氣虛寒凝血瘀為標。遣方用藥應謹守病機，隨證化裁。

1.2 辨證論治

1.2.1 健脾補氣活血 健脾補氣活血是指通過健運脾胃，使氣血生化有源，從而達到胞宮沖任的氣血充盛條達的目的。《婦人大全良方》中指出“婦人以血為本”，女性一生中的經、帶、胎、產均以血為用。健脾補氣，則氣血化生有源，充盈沖任血海，濡養胞脈。活血化瘀則氣血補而不滯，運行循經而有序。該類患者的主要臨床表現為：不孕、多次因子宮內膜菲薄而胚胎移植失敗或取消移植周期，兼或月經先期，月經量減少，經色淡紅，有血塊，神疲肢倦，氣短懶言，小腹空墜刺痛，納少便溏，舌淡紅，苔薄白，脈細澀。夏天教授針對此類患者用藥多以溫陽健脾，補氣活血之品：山藥、炒白術、茯苓補氣健脾，當歸、紫河車、菟絲子大補氣血，柴胡、郁金、丹參行氣活血，砂仁、黃柏佐制諸藥，以防過于溫補及滋膩，并參考羅頌平教授經驗，加入其經驗藥對紅參、阿膠珠以補血活血。

1.2.2 補腎溫經祛瘀 補腎溫經祛瘀是指通過調補腎之陰陽、暖宮活血的方法，從而達到胞宮沖任溫潤暢達的目的。該類患者的主要臨床表現為：不孕、多次因子宮內膜菲薄而胚胎移植失敗或取消移植周期，兼或月經后期、閉經，月經量減少，經色黯，有血塊，頭暈耳鳴，四肢不溫，腰膝酸軟，舌淡黯，苔白，脈沉，兩尺脈弱。凍融胚胎在移植前始終處于低溫保存中，在解凍移植過程中重視補腎氣，可籍其鼓動、溫煦作用而利于寒涼之種植入于溫暖之胞[9]。超促排的目標是實現多個卵泡同時發育，在短時間內消耗體內大量腎精[10]，補腎陽腎氣時宜兼顧滋養腎精。故夏天教授根據臨床經驗，以《金匱要略》溫經湯合補腎調沖方加減：桂枝入營血化寒凝，吳茱萸入厥陰溫經散寒，兩者緩溫助土。紫石英暖胞宮，引藥下行。當歸、阿膠滋陰養血潤燥,麥冬、養陰清熱，合用則養陰潤燥清虛熱，并制約桂枝、吳茱萸之溫燥。炮姜主升、半夏主降，升降相因，調理沖脈之氣機。芍藥斂陰和營，川芎行氣活血，收散同施。石斛、巴戟天、覆盆子、桑寄生滋腎溫腎固腎。

在以上辨證施治的同時，也要配合患者胚胎移植周期的不同階段進行方藥的調整，新鮮胚胎移植中，降調節階段大量激素抑制垂體反應，此期間應平調沖任，用藥不宜過于溫燥動陽。超促排階段多卵泡的發育需要耗傷體內腎精，為了保證促排效果，故應填腎益精為主，取卵前后應以行氣活血為主，胚胎移植后以補腎健脾為主。若凍胚移植，則建議患者服用中藥3個月調理胞宮環境后，再行胚胎移植，并配合相應的中藥治療。

1.3 其他治療方法

1.3.1 針灸治療 取穴如下：百會、印堂、鳳池、內關、氣海、中極、大赫、水道、歸來、子宮使用平補平瀉法，三陰交、血海、足三里、肓俞、蠡溝只補不瀉。治療方法：使用一次性華佗牌針灸針，得氣后留針30 min，隔日針灸1次，排卵后停止。

1.3.2 耳穴治療 取穴如下：脾、腎、子宮、皮質下、內分泌、卵巢等反射區，臨床根據情況辨證加減治療。治療方法：隔日1次，雙耳交替，囑患者定時自行按壓已固定好的耳豆。

1.3.3 盆底震蕩治療 盆底震蕩儀是一種作用于盆底肌群的現代化治療儀器，其原理是通過放置于會陰部的喙形減震按摩凸起引發的的不同震動頻率，按摩盆底肌體，刺激盆底肌群，從而達到子宮血管平滑肌收縮和松弛的效果。盆底震蕩儀可改善陰道、子宮、子宮內膜和盆底肌群的血液循環，進而增加局部組織營養，改善子宮內膜容受性及血流等。治療方法：患者月經干凈后開始治療，1次/d，20～30 min/次，至排卵日為止。

1.4 典型病案 某，女，39歲，已婚，孕1產0，初診：2015年7月22日，主訴：IUI失敗5次，FET失敗1次。現病史：2014年10月長方案取卵17枚，配成4枚，均凍存。2015年解凍移植2枚囊胚，于孕后2個月因稽留流產行清宮術。其后多次嘗試自然周期、激素替代周期等多種內膜準備方案，均因子宮內膜菲薄放棄。現癥：平素性情急躁，手腳冰涼，納可，寐欠安，多夢易醒，大便不成形，小便調。月經史：患者平素月經規律，7/26 d，量少，色可，痛經(+)，血塊(+)。末次月經：2015年7月12日，5日凈，量少，色黯，痛經(+)，血塊(+)。輔助檢查：2015年4月10日(月經周期第2天)性激素6項：E2:30.4 pg/mL、FSH:4.8 mIU/mL、LH:4.1 mIU/mL、PRL:10.7 ng/mL T<20.0 ng/mL；2015年7月22日經陰道超聲：子宮前位，大小48 mm×51 mm×42 mm，內膜：6.0 mm，C型，回聲欠均。子宮肌壁間可見多個低回聲區，較大者位于子宮右前壁，大小22 mm×17 mm×25 mm，雙附件未見明顯異常；舌脈：舌暗紅苔白膩，脈沉細。

西醫診斷：不孕癥；子宮內膜菲薄；IUI失敗5次，FET失敗1次，SA1次。中醫診斷：不孕癥，月經過少。中醫辨證：腎虛寒凝血瘀證。中醫治法：補腎暖宮祛瘀

診療計劃：菟絲子30 g、川續斷10 g、石斛20 g、山藥30 g、茯苓15 g、澤瀉10 g、炒白術10 g、當歸12 g、紫河車9 g、紅參5 g、阿膠珠10 g、丹參20 g、紅藤30 g、柴胡10 g、郁金10 g、黃柏10 g，煎服法：7劑，水煎服，2次/d。

復診：2015年7月28日，月經第17天，患者訴服藥平和，大便情況改善，近期腰酸，納眠可，小便調。舌脈：舌暗紅苔薄白，脈沉細。處方：上方加鹿角霜20 g，橘核10 g，煎服法：10劑,水煎服，2次/d。

復診：2015年9月7日，末次月經2015年8月11日。患者訴2015年8月24日自然周期解凍移植囊胚2枚，移植前1日TVS示子宮內膜7.9 mm，A型。2015年9月7日查血β-HCG：625 mIU/mL，P：21.8 ng/mL，E2:190.0 pg/mL，現服用地屈孕酮10 mg,2次/d。刻下癥:精神緊張，偶感腰酸，陰道少量出血，色褐，伴輕微腹痛，納可，寐欠安，大便偏稀，小便調。舌脈：舌暗紅苔薄黃，脈沉數。處方：生黃芪60 g、女貞子20 g、阿膠珠10 g、菟絲子30 g、川續斷10 g、桑寄生15 g、覆盆子15 g、黃芩炭10 g、苧麻根30 g、炒白術10 g、茯苓10 g、生地炭10 g、山萸肉10 g、山藥20 g、陳皮10 g、炙甘草6 g，煎服法：10劑，水煎服，2次/d。囑患者地屈孕酮繼服，告知密切觀察，若腹痛或陰道出血加重，隨診，定期復查血β-HCG、孕酮。

后期電話隨訪：陰道出血等癥狀消失，孕期平和。

病情分析：該患者既往超促排1次，清宮術1次，損傷腎精腎氣，且平素手腳冰涼，大便不成形，痛經，予中藥以補腎調沖，暖宮祛瘀。其中菟絲子、川續斷、石斛補益腎精腎氣；山藥、白術健脾，補后天以養先天；茯苓澤瀉利濕；患者易急躁，故予柴胡、郁金疏肝解郁；紫河車、紅參、阿膠珠補氣血、養胞脈；患者胞脈寒瘀互結，日久可致癥瘕，超聲提示多發子宮小肌瘤，故加當歸、丹參、紅藤養血活血；黃柏清熱防止諸藥溫燥。諸藥配合共同達到補腎益氣，健脾除濕、舒肝調血助孕的目的。二診時患者服藥平和，考慮患者癥瘕日久，并伴腰酸，故加橘核增強疏肝散結之效，添鹿角霜溫腎補血。患者經治受孕，然素體稟賦虛實夾雜，孕早期宜注意保胎，予中藥以固腎安胎。方中菟絲子、續斷、覆盆子補益腎氣安胎，女貞子、山萸肉、桑寄生、阿膠珠補益肝腎，養血固胎，乃壽胎丸之原方應用；茯苓、白術、黃芪、山藥、陳皮健脾補氣，保氣血生化而有源，氣足可攝胎有力，血盈而胎有所養，故補腎亦重健脾；苧麻根、黃芩炭、生地炭清熱止血安胎，同時防止補益藥溫熱動血。

2 討論

上述病案中患者以腎虛寒凝血瘀為主，臨床隨證化裁，溫養通并用，鼓舞胞宮氣血，納運相承，故效若桴鼓。

西醫認為本病的病因有以下幾點：1)宮腔操作史及生殖器結核病史：子宮內膜基底層損傷，雌激素受體敏感性降低[11]；2)炎性反應：炎性反應可改變宮腔內微環境，腺體對甾體激素的反應性變差[12]；3)藥物相關：a.氯米芬及避孕藥的使用[13-14]；b.促排藥物使用方法不同對內膜的影響也有差異，常規促排方案中，短方案子宮內膜最薄[15]。4)年齡因素：有學者提出“內膜年齡”概念，即內膜厚度與年齡呈負相關，年齡是輔助生殖技術周期中子宮內膜菲薄的一個重要的獨立影響因素[16]。5)不明原因者：研究尚不明確，可能與基因多態性有關。

目前針對薄型子宮內膜的治療主要圍繞如下幾種方法：1)藥物：雌激素、枸櫞酸西地那非、低劑量阿司匹林、己酮可可堿聯合維生素E等[17-18]；2)手術：宮腔鏡、內膜微刺激、粒細胞集落因子宮腔內注射、子宮內膜干細胞移植等[19-20]；3)物理方法(盆底神經肌肉電刺激)[21-22]。雖然我們有以上諸多方法可以選擇，但是臨床上大劑量雌激素的安全性，宮腔操作的潛在的感染風險、多種方法聯合仍然不起效者又如何處理，均有待進一步優化及研究。

現代中藥藥理研究顯示，鹿角霜、菟絲子等補腎中藥可增加雌激素水平，且能上調子宮內膜雌激素受體活性，促進其血液循環[23]。補腎中藥還可以通過增強IVF-ET中薄型子宮內膜患者圍著床期子宮內膜LIF、IL-1β的時序表達，從而改善子宮內膜容受性[24]。溫經湯可能通過調節卵巢血管舒縮因子ET-1、Ang-2、CGRP、NO的活性，從而調節E2水平，并明顯改善子宮內膜形態。中藥具有多靶點的特色，以上列舉的現代研究直接或間接的佐證的中藥作用機制，但有待進一步挖掘研究，中辨證施治仍然是中醫臨證的重要一環。

夏天教授向中醫藥領域展望，根據多年臨床經驗治療本病，取得了良好的療效，可改善患者體質，輔助西醫治療以提高療效，患者依從性良好，值得在臨床中進一步驗證及推廣。

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