三類新藥利伐沙班的質量標準研究

趙德春

摘 要：目的：通過藥品質量標準研究實驗，對新型利伐沙班的藥品質量進行研究，確定控制其質量的方法。方法：借助標準的含量測定方法，來測定出利伐沙班的有效成分的含量，并對其加以驗證，應用批分析的方法進一步檢測，分別對藥品的加速穩定性以及光穩定性進行考察，提出控制質量標準的方法。結果：借助穩定性試驗可以確定利伐沙班藥品的復試時間為36個月。結論：本次實驗選用的質量標準檢測方法比較可靠，藥品的原有成分沒有出現過多的變動，藥品之中的雜質含量也被被有效控制。

關鍵詞：三類新藥；利伐沙班；質量標準；控制方法

抗凝型的藥品對于預防一些疾病具有比較好的效果，作為比較常見的抗凝物藥品，利伐沙班藥品不僅僅能夠對血栓類型的疾病起到一定的預防效果，同時還可以治療一些輕微的血栓性疾病，在對患者的膝關節以及髖關節進行置換的時候，也會應用到利伐沙班這種抑制劑，主要會被應用到手術之后的環節，利伐沙班藥品的應用極為廣泛，除了以上功能之外，還可以有效幫助患者避免冠脈綜合癥多次復發。為了提升利伐沙班的藥用價值，我國的藥品研究人員始終都沒有停止對利伐沙班的研究工作，借助利伐沙班來對全新的抗凝藥品進行開發，在完成合成利伐沙班的工作之后，藥品研究人員會對該藥物的質量進行檢測，應用的都是科學的質量控制標準，本文提出一種控制利伐沙班的質量的方法，并對其加以檢測，現有實驗過程如下：

1 材料與方法

1.1 一般材料

本次實驗選擇的一般材料是利伐沙班藥品與常規測定儀器以及常規實驗檢測材料，同時應用了對照性藥品。

1.2 方法

利伐沙班的結構根據其合成路線、試驗分析以及IR，UV-VIS，H-NMR，C-NMR和MS多種波譜分析數據確立的。此外，還進行了元素分析。

在合成藥品的過程中，藥物內部會出現一些雜質，在控制藥品質量的過程中，研究人員必須要將三種含量比較多的雜質控制好，這些雜質都屬于在合成過程中出現的副產物。

設定的可接受標準以及檢測方法能確保藥物的規格、質量、鑒別和純度。使用兩種獨立的方法進行鑒別試驗：HPLC的保留時間與對照品一致，IR 光譜圖與對照品一致。對存在的晶型I采用拉曼光譜法進行確認，供試品的光譜圖應與晶型I 對照品的拉曼光譜圖一致。含量測定，鑒別（HPLC）和各種有機雜質均由反相HPLC法進行梯度洗脫測定。該方法的性能保障通過系統適用性試驗進行。微粉化利伐沙班的粒度測定采用濕法進行。

對用于利伐沙班以及微粉化利伐沙班含量，有機雜質，光學異構體純度，殘留溶劑，粒度分布以及晶型I（拉曼光譜法）的檢驗方法均進行了驗證。試驗方法均按照ICH 指導原則中關于分析方法驗證的規定進行。

利伐沙班對照品為一批放行批次，沒有進一步純化。批號為R-3007 的利伐沙班對照品的鑒別和結構通過紅外光譜，ICP-OES，IC和HPLC 法進行確認，同時還進行了水份以及殘留溶劑檢查。

按照ICH Q1B指導原則，用氙燈照射利伐沙班固體，未觀察到光降解產物，說明固體利伐沙班在光照條件下是穩定的。利伐沙班溶液在光照下可觀察到有輕微的降解。該溶液在光照下敏感，因此在使用時應注意避光。

采用擬定的試驗方法和標準對這些批號所有的指示穩定性的參數進行了測定，包括性狀（材料，顏色），溶液的顏色，多晶型，粒度分布，異構體純度，有機雜質，含量測定和水分。

2 結果

分子式以及相對分子量通過元素分析和質譜分析得到證實。單晶X-衍射結構分析確證了絕對構型，數據顯示利伐沙班的手性中心為S構型。根據X-射線的結構分析，計算其理論衍射圖，圖譜與晶型I的粉末衍射一致。所有數據與化學結構式均一致。驗證結果顯示檢驗方法適用于含量測定和單一雜質檢測，方法有效。按照質量標準的規定，檢驗結果均符合，表明各批次樣品質量一致性。

該批伐沙班對照品的試驗結果見表1。

根據穩定性試驗的結果，利伐沙班復試期擬定為36個月。

3 討論

利伐沙班藥品是我國當前藥品市場之中推廣的一種新型抗凝型藥物，之所以需要用利伐沙班來對過去使用傳統類型的抗凝藥物加以取代，除了受到利伐沙班藥品具有的新藥性的影響之外，還因為這種全新的具有抗凝性的藥品具有以下優勢，其藥效的起效時間極快，因此患者可以根據藥效適當地減少口服該藥品的次數，每次服用的時候，需要保持固定的劑量，不需要醫療人員多次調整劑量，操作比較簡單。由于該藥品產生的副作用比較小，因此對于患者的限制也比較小，利伐沙班藥品不會受到過多的非適應癥的影響。其還可以充分利用人體內的生物，具有比其他抗生素以及消炎藥更為穩定的藥品性能，對于一般的血栓類型的疾病都可以起到一定的治療效果，可以使患者承受比較低的服用風險，屬于安全型的抗凝藥物。

本文主要針對利伐沙班藥品被合成之后的藥品質量進行了檢定，重點在于對該藥品具有的理化性質進行研究，借助對于利伐沙班藥品的多種理化特性的了解，完成控制藥品質量標準方案的制定工作，抗凝藥物具有的多種特性都會對藥物的整體質量產生影響，因此必須要借助一定的質量控制方法來對藥品的質量進行控制，如果利伐沙班藥品的質量不達標，其證明使用的合成方法是不可取的。而借助實驗數據可以了解到，本文提出的控制藥物質量的方法極為可靠，尤其可以有效控制內部雜質的含量。

從抗凝藥物共有的作用機制來看，其一般會對維生素K產生抑制效果，抑制這種維生素K主要為了阻礙人體內的具有依賴性的凝血因子出現活化的傾向，進一步抑制凝血，而本文的研究對象利伐沙班藥品擁有的作用機制有所不同，其主要是對Xa可以起到較好的抑制效果，其市場前景也相對廣闊。

在選擇藥品質量檢測方法的時候，檢測人員要盡量選擇具有高靈敏度的方法，以便于實現精準檢測的需要，關于利伐沙班藥品的研究工作還需要持續下，雖然實驗已經可以證明本次選用的控制藥物質量的方法是可行的，同時也極為可靠，但是仍舊存在一些削弱控制效果的藝術，在后續的研究中還需要提升質量控制方法的穩定性。

參考文獻

[1]陳光輝.利伐沙班原料藥的質量標準研究.（Doctoral dissertation， 華東理工大學），2016.

[2]徐唯瑋. 新型口服抗凝藥物治療房顫合并慢性腎病患者的有效性和安全性的系統評價及間接Meta分析.（Doctoral dissertation， 浙江大學），2015

[3]趙凡，李成程.抗凝新藥利伐沙班臨床研究[J].醫學信息，2016，29（23），231-231.

[4]張春燕，任曉蕾，馮婉玉.利伐沙班與達比加群在行導管消融術的房顫患者中的抗凝療效及安全性的meta分析[J].中國新藥雜志，2017（12）， 1418-1422.