他汀類藥物與肌肉的安全性須重視

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院 那開憲

他汀類藥物在心腦血管疾病預防中具有重要地位，安全性也越來越受到重視。以往人們比較關注他汀類藥物對肝臟的安全性，對于肌肉的安全性缺乏認識。他汀類藥物導致的肌病臨床表現為肌痛、肌炎及橫紋肌溶解，肌痛發生在前，肌炎發生在后，橫紋肌溶解臨床十分罕見。但是在臨床實踐過程中發現許多患者在發生肌痛前往往表現為肌肉無力，如果不重視，隨之而來的才是肌痛及肌炎。

葉某，男性，62歲，高血壓10年，一直服用降壓藥物治療，血壓控制較滿意。一年半前因急性前間壁心肌梗死放置支架一個，術后一直按照冠心病二級預防治療，無任何不適。近2個月來感到乏力，活動后明顯，近一個月感到走路邁腿都費勁，并感到大腿肌肉酸痛。患者到筆者門診看病，做生化全項、心肌酶譜、甲狀腺功能等項檢查均無異常發現，考慮是他汀類藥物相關肌病所致，立即停用他汀類藥物。停服他汀類藥物后患者乏力、肌痛明顯好轉。由于患者低密度脂蛋白膽固醇偏高，建議患者服用血脂康治療，半個月后患者又感到乏力，全身酸軟，做心肌酶譜、肝腎功能等項檢查均正常，停服血脂康治療，改服依折麥布治療。服用依折麥布治療后，患者低密度脂蛋白膽固醇未下降，于是筆者采用立普妥10mg，隔三日服用一次，以加強抗血脂治療。目前患者服用已半年，無任何不適，肝腎功能、血脂、心肌酶譜等項檢查均正常。

他汀類藥物導致的所有肌肉相關癥狀合在一起命名為“肌肉癥狀”，復習文獻他汀類藥物導致的肌病，肌肉無力是最常見癥狀，可以單獨出現，也可以與肌痛同時出現。一般來講疼痛和無力癥狀通常呈對稱性且多發于肢體近端，一般影響大的肌群，例如：大腿、臀部、小腿肌肉。治療時癥狀通常發生在早期（服用他汀類藥物后4～6周），可能在再次用藥的早期發生，也可能在數年后發生，癥狀更多見于體力活動時。肌病種類根據是否存在肌酸激酶（CK）水平升高進行細分，CK升高大于10倍正常值上限（ULN），則定義為肌炎。一旦患者出現肌肉癥狀并伴CK>5×ULN，應停止他汀類藥物治療。回顧性分析顯示，高劑量辛伐他汀增加肌損害風險，臨床應慎用。臨床上增加他汀類藥物發生肌病的因素為：大劑量他汀、年齡＞75歲、女性、體重指數較低、亞洲人、急性感染、甲狀腺功能減退、慢性腎臟病、外傷、糖尿病、維生素D缺乏、重大手術、高水平體育活動、酒精、肌肉骨骼疾病史以及感染性或遺傳性神經肌肉疾病史。藥物動力學影響因素包括藥物相互作用，包括：二甲苯氧庚酸、大環內酯類、唑類抗真菌藥、環孢霉素以及CYP450抑制劑。研究表明不同他汀的嚴重肌肉不良事件發生率存在差別，一項研究表明在使用80mg/d氟伐他汀緩釋劑的患者中觀察到的發生率最低（5.1%），在使用40～80mg/d辛伐他汀的患者中觀察到的發生率最高（18.2%），在使用40～80mg/d阿托伐他汀和40mg/d普伐他汀的患者中觀察到的發生率分別為14.9%和10.9%。美國國家脂質學會指出，對于無癥狀的患者，需告知患者，他汀類治療可能會增加肌肉不良反應的風險，并且在出現此類不良反應時應及時就診。

在服用他汀類藥物前應該對于所有心血管疾病（CVD）患者，需要評估其使用他汀的必要性及改變生活方式的獲益。一旦發生肌病癥狀，并伴有CK輕度至中度升高者應停用他汀、洗脫期后再次用藥，如此進行一次到多次，可以幫助確定肌肉癥狀是否與他汀治療存在因果關系；其他方法包括：換用另一種他汀、使用小劑量、間斷使用高強度他汀等。CK大于10倍ULN且無其他誘因（如運動）的患者，應該停止使用他汀，因為潛在有橫紋肌溶解風險。如果隨后CK恢復正常，可換用其他他汀的小劑量并密切監測癥狀和CK水平。若懷疑橫紋肌溶解，則不應再用他汀。如果患者出現嚴重肌肉疼痛、全身無力、肌球蛋白或肌紅蛋白尿，則應考慮橫紋肌溶解。如果停用他汀后患者癥狀消失/CK恢復正常，可以使用低劑量的同種他汀或換用其他他汀。如果可以耐受，可將他汀的劑量逐漸增加，以達到LDL-C目標值，或盡可能地降低LDL-C水平，同時盡可能避免肌肉癥狀。他汀隔日用藥或每周用藥2次可使LDL-C降低12%～38%，既往對他汀不耐受的患者有70%可以耐受這種用藥方式。對于不耐受他汀類藥物的患者，如果采用隔天給藥方案治療的話，只有使用瑞舒伐他汀或阿托伐他汀才有效，因為這兩種藥物的半衰期明顯長于其他他汀類藥物。對他汀不耐受的患者和使用低劑量他汀LDL-C未達標的患者，可以應用其他藥物治療，如：依折麥布（可使LDL-C降低15%～20%）、膽汁酸螯合劑（15%～25%）和非諾貝特（15%～20%），可單用或聯合用藥。目前在歐洲已不再使用煙酸。上述替代性給藥方案可解決大多數患者使用他汀類藥物后常見的肌痛問題。降低他汀類藥物的每日劑量、采用隔天給藥或甚至每周給藥1次的方案、或改用肌痛風險較低的他汀類藥物，均可在維持有效降脂作用的同時改善耐受性。但沒有一種替代性給藥方案能夠減少心血管事件。美國國家脂質學會的他汀類藥物安全工作組指出，如果患者能夠耐受肌肉癥狀，則可繼續接受治療；但如果患者不能耐受癥狀且肌酐升高或不升高，則應停止治療。一旦癥狀消除，則可使用同一藥物在同一劑量水平重新開始治療，或可使用上述替代性方案之一。