肝癌核心激酶群或將促進肝癌特效藥誕生

近年來，基于“癌基因依賴”理念對病人進行激酶抑制劑個體化靶向治療已在多種腫瘤中取得巨大成功，然而，這一靶向單一驅動性激酶的治療模式在肝癌的臨床實踐中卻遭遇了極大的挑戰。目前，盡管Sorafenib和Regorafenib兩個激酶抑制劑已用于治療晚期肝癌患者，但臨床療效均欠佳。近期陸續開展的眾多靶向與肝癌密切相關激酶的臨床試驗也均未能取得理想結果。

為解決肝癌的合理靶向治療這一難題，中國科學院上海藥物研究所研究人員嘗試從異質中發現共性，致力于尋找協同控制肝癌細胞存活的“核心激酶群”。通過激酶譜芯片結合化合物篩選以及一系列的功能驗證，研究人員發現ALK/FGFR2/EphA5三個激酶的同步激活對于肝癌細胞的生長至關重要，同時阻斷三個激酶的活性（Ceritinib、AZD4547和Dasatinib聯合用藥）可以有效地抑制肝癌細胞的增殖及體內移植瘤的生長。同時，對來自三個不同群體的肝癌臨床組織樣本分析發現三個激酶在肝癌病人中均不同程度活化，而僅三者同時活化的亞組患者預后顯著更差，提示p-ALK/p-FGFR2/p-EphA5的同步激活具有重要臨床意義。在此基礎上，研究人員進一步發現，三個激酶是Hsp90在肝癌細胞中的重要客戶蛋白，單獨抑制Hsp90活性(Ganetespib)即可在體內外水平有效阻斷三者的共同激活。最后，研究人員采用更貼近臨床的PDX模型對以上結論進行了進一步的驗證。以上研究從一個嶄新的角度針對肝癌治療提出了靶向“核心激酶群”而非單一激酶的新思路，同時由于所涉及藥物均在進行肝癌的I～III期臨床試驗，使得該研究具有很強的臨床轉化意義。

（本刊訊）