細胞自噬與癌癥關系的研究進展

黃思茂　周越菡

【摘 要】細胞自噬是真核生物內對蛋白質或受損細胞器等細胞組分進行周轉的過程，其對維持細胞穩態具有重要作用。自發現以來，研究者對這一重要的細胞過程及其基礎機制展開了大量研究并取得了重大進展。其中，細胞自噬與癌癥的發生發展有著密切聯系。本文主要就自噬對癌癥發生的影響展開概述，為全面理解自噬及其與癌癥關系提供新思路。

【關鍵詞】細胞自噬；癌癥

中圖分類號： TS201.4 文獻標識碼： A 文章編號： 2095-2457（2018）35-0182-003

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2018.35.079

Advances In Research On The Relationship Between Autophagy And Cancer

HUANG Si-mao ZHOU Yue-han

（College of Pharmacy，Guilin Medical University，Guilin Guangxi 541004，China）

【Abstract】Autophagy is a process of turnover of cellular components such as proteins or damaged organelles in eukaryotes， which plays an important role in maintaining cell homeostasis. Since its discovery， researchers have conducted extensive research and significant progress on this important cellular process and its underlying mechanisms. Among them， autophagy is closely related to the occurrence and development of cancer. This article focuses on the impact of autophagy on cancer， providing new insights into a comprehensive understanding of autophagy and its relationship to cancer.

【Key words】Autophagy； Cancer

1 細胞自噬

1.1 細胞自噬概念

自噬自發現以來一直被視為一種細胞保護機制，能夠在細胞營養缺乏的條件下，維持細胞穩態，保持細胞存活，并在蛋白質和細胞器的自我消化和病原體的降解中起作用[1]。研究表明，自噬失調與包括癌癥，心血管疾病和自身免疫性疾病等多種疾病密切相關[2-4]。根據包裹內容物和運輸方式的不同，自噬可分為巨自噬，微自噬和分子伴侶介導的自噬。巨自噬的過程涉及兩個階段，一是將待降解的胞質成分包裹入被稱為自噬體的雙層膜囊泡中，二是將其運輸到溶酶體中，并與溶酶體融合，從而釋放待降解組分供溶酶體降解[1]。微自噬則是溶酶體直接通過溶酶體壁的內陷而吞噬降解細胞質組分[5]。分子伴侶介導的自噬不同于前兩者，其具有選擇性，而前兩者不具備選擇性，通過伴侶蛋白將待降解組分直接穿過溶酶體壁而進行降解[6]。鑒于巨自噬是自噬作用的主要部分，本文將集中討論巨自噬（本文稱為自噬）及其與癌癥的關系。

1.2 自噬發生過程

自噬能夠被許多因素介導，其中營養缺乏是公認的自噬誘導因素，當細胞處于營養缺乏條件下，細胞能夠利用自噬所提供的重要的蛋白質和氨基酸而存活下來[7]。缺氧，感染和DNA損傷也被認為是自噬的激活劑，然而，這些因素是促進細胞存活還是誘導細胞死亡存在爭議[8]。

自噬發生由30多種自噬相關基因（ATG）所編碼的蛋白質調控[9]。其包括自噬體的形成、自噬底物向溶酶體的運送和溶酶體內降解三個部分[10]，細分為啟動自噬、囊泡成核、囊泡伸展、囊泡回縮、自噬體與溶酶體融合及包裹物降解幾部分。自噬體膜的形成是自噬的第一步，而形成自噬體膜的蛋白質和脂質在Beclin1-PI3K III復合物的作用下不斷被召集[11]，故Beclin1被認為是自噬啟動的關鍵標記物。形成的小的膜性結構稱為前自噬體，由內質網一個特殊的區域形成[12]，且高爾基體，線粒體和其他細胞結構可能亦有助于前自噬體的形成[13]。最近有研究表明，一種延伸突觸結合蛋白也可作為前自噬體形成的調節劑[12]。前自噬體形成后，在泛素激活酶E1、泛素結合酶E2以及泛素連接酶E3類似物共同參與下，前自噬體雙層膜開始伸展，最終將受損蛋白及細胞器包裹其中，形成自噬體[14]。

自噬體在哺乳動物細胞中的形成確切機制尚不明確，但LC3蛋白家族已被證明對自噬體的形成具有重要作用，當誘導自噬時，微管相關蛋白輕鏈3（LC3B）被切割形成LC3B-1，然后進一步加工形成LC3B-II [1]。LC3B-II定位于自噬體膜的內部和外部，參與最終的膜融合步驟以及自噬體的定位[15]。自噬體形成后就會轉移至溶酶體，并與其發生融合；自噬體可以在胞質任何地方形成，然而，溶酶體幾乎全部存在于核周區。自噬體沿著細胞骨架中的微管軌跡向核周區域的溶酶體移動，此過程受包括RAB GTP酶，膜融合蛋白（SNARE）和包被蛋白（COPs）等的多種蛋白控制[16-19]。其中RAB7參與了自噬體的成熟，追蹤和融合的全過程[20]。最后自噬體與溶酶體融合，并將待降解細胞組分釋放至溶酶體內進行降解，但此步驟的研究并不多，所掌握的知識知之甚少。

1.3 自噬相關信號通路

1.3.1 mTOR信號通路

mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶即為雷帕霉素的靶標蛋白，其活化后可抑制自噬的發生。mTOR有兩種復合物表示形式，mTORC1（mTOR complex 1）和mTORC2，mTORC1復合物由mTOR與Raptor、mLST8和PRAS40組成；mTORC2復合物由mTOR與Rictor、mSIN1及Protor-1組成[21]。mTOR是多條調節自噬信號通路的交集點， PI3K/AKT信號通路能激活mTOR[22]，而LKB1/AMPK、Ras/Raf1/MAPK[23]和TSC2/PTEN/CREB1信號通路則抑制mTOR。當細胞營養和生長因子豐富時，mTORC1被激活并磷酸化關鍵的ATG蛋白，從而抑制自噬。 相反，當營養缺乏時mTORC1被抑制時，自噬被誘導[24]。

1.3.2 FoxO信號通路

FoxO家族是一類比較保守的轉錄因子，人類的FoxO家族包括FoxO1（FKHR）、FoxO2 （FoxO6）、FoxO3 （FKHRLl） 和FoxO4 （AFX）。當細胞處于應激和饑餓條件時，這些轉錄因子會促進自噬以緩解這種不利條件。有研究表明[25]， FoxO3可增強谷氨酰胺合成酶的活性，而谷氨酰胺合成酶可抑制mTORC1在溶酶體上的定位，故FoxO可能抑制mTOR信號通路，從而誘導自噬。除了誘導自噬外，FoxO還與其他相關自噬通路相互作用，從而調節自噬的發生[26]。

1.3.3 RAS信號通路

RAS家族蛋白由參與控制細胞生長和存活的小GTP酶組成，研究顯示，RAS主要通過兩條信號通路來調節細胞自噬。首先，RAS被激活后會導致PI3K/AKT信號通路活化，并且上調mTORC1水平，這都會抑制自噬發生[27]。另外，RAS活化還可以通過信號傳導下調RAF/MEK/ERK途徑導致自噬增加[28]。

1.3.4 p53信號通路

p53基因是人類腫瘤中常見的突變部位，其所編碼的蛋白具有四大主要功能區：一、N末端轉錄激活區，此區能夠與p53負性調控因子結合；二、中央DNA核心區；三、四聚化結構域；四、C末端非特異性DNA結合區[29]。p53對自噬具有雙重調節作用，正常情況下，p53水平受Beclin1靶位點USP10和USP13的調控，使其去泛素化，從而激活或抑制細胞自噬。研究表明[30]，USP10、USP13、Beclin1和Vps34等的活性與p53的表達量密切相關，下調其活性能夠抑制p53的表達量。當細胞處于代謝應激條件下，p53能夠磷酸化AMPK （Thr127），進而抑制mTOR活性，從而激活自噬。

2 自噬與癌癥的關系

自噬與癌細胞發育和增殖之間的相互作用是復雜的。有研究表明自噬可作為腫瘤抑制劑或是腫瘤促進劑。根據腫瘤的類型和產生背景的不同，自噬在癌癥生物學中也扮演著不同的角色。

2.1 自噬作為腫瘤抑制劑

當自噬減少或異常時，損壞的結構或有害物質不能從細胞中清除，導致氧化應激環境，這有助于癌癥的發展。在這種情況下，正常的自噬可視為腫瘤抑制劑。研究顯示，自噬相關基因Becin1在乳腺癌，前列腺癌和卵巢癌等多種癌癥中發生缺失[31-32]，表明自噬在這些癌癥中扮演著腫瘤抑制劑的角色。另外，為進一步評估Becin1缺失對這些癌癥發生發展的影響，有研究者進行了小鼠體內實驗，實驗結果顯示，Becin1缺失導致癌細胞增殖加快，提示在這些癌癥中Becin1充當腫瘤抑制劑的角色，并說明自噬在這些癌癥中發揮著抗癌的作用[33]。BIF-1是一種與Becin1相關的促進自噬體形成的蛋白質，研究發現，其在肺癌和胃癌中異常表達或缺失[34-35]，且在BIF-1基因敲除小鼠中，自噬體形成過程受到顯著的破壞，并且在自噬受抑制情況下，腫瘤快速發展[36]。Takamura等人在自噬相關基因5（Atg5）及Atg7缺失小鼠模型中發現，敲除自噬會誘導肝癌的發生發展[37]。這些研究均表明，在某些癌癥中，自噬具有抑制癌癥發生發展的作用。

2.2 自噬作為腫瘤促進劑

雖然有研究表明自噬可以抑制腫瘤生長，但也有研究顯示，在某些腫瘤中，腫瘤細胞比正常細胞更依賴于自噬，并利用它來促進細胞生長和增殖。前文提及RAS激活后，能夠通過信號傳導下調RAF/MEK/ERK途徑，從而誘導自噬上調，而在多種腫瘤如胰腺腫瘤中RAS處于活化狀態，自噬水平顯著高表達，而當自噬被抑制時，在細胞和小鼠模型中均出現腫瘤消退現象[38]。文獻報道，氧化應激能夠上調基質成纖維細胞自噬，從而導致線粒體被破壞[39]，當這種情況發生時，基質細胞利用有氧糖酵解產生乳酸和酮等物質，進而促進鄰近腫瘤細胞的增殖[40]。

3 小結與展望

自噬是一個復雜的細胞過程，在癌癥細胞存活和死亡中發揮雙重作用，其對于腫瘤的作用也是爭議頗多。原因在于對自噬的研究尚未完全透徹，許多相關通路的研究也不是很明確，若能了解細胞自噬各個階段中的分子機制，那就可將自噬引入腫瘤的治療中，為腫瘤的治療提出新的可能性。

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