線粒體基因突變與妊娠糖尿病

曹小艷+楊瑩

[摘要] 妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）常伴隨著妊娠不良結局的發生，對孕婦和胎兒均有嚴重影響。線粒體是真核細胞的重要細胞器之一，具有獨立遺傳物質及遺傳體系。線粒體DNA突變主要影響線粒體能量代謝，導致ATP的合成減少，活性氧產生增加，從而導致一系列疾病，包括糖尿病或可能導致妊娠糖尿病。該文就線粒體DNA基因的相關突變位點與妊娠糖尿病關系進行綜述。

[關鍵詞] 妊娠糖尿病；線粒體DNA；基因突變；母系遺傳

[中圖分類號] R714 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2017）10（a）-0194-02

妊娠糖尿病的定義：妊娠前糖代謝正常或有潛在糖耐量減退，妊娠期才出現糖尿病，又稱為妊娠期糖尿病（GDM）。妊娠期糖尿病的發生可能和普通糖尿病一樣，受地理、時間、種族和經濟文化等多種因素影響。

1 妊娠糖尿病的發病機制

妊娠中期開始，胎盤類固醇激素和肽類激素（如雌激素、孕激素和絨毛膜生長激素會線性升高，這些激素會阻礙母體胰島素的作用，產生胰島素抵抗，孕期需要的胰島素是平時的2～3倍。在懷孕6～9個月時，24 h的平均胰島素水平要比非孕狀態時高出50%。如果孕婦的身體不能應付額外的胰島素需要，就會導致妊娠糖尿病。

2 線粒體功能與糖尿病的關系

線粒體是是真核細胞的重要細胞器之一，是細胞進行有氧呼吸的主要場所，被稱為細胞的能量工廠，是糖類、脂肪、氨基酸最終氧化釋能的場所，合成三磷酸腺苷，為細胞提供必要的能源，具有獨立遺傳物質及遺傳體系。線粒體擁有自己的DNA，人線粒體DNA（mtDNA）呈雙環結構，長16 569 bp，含37個基因，編碼22種tRNA、2種rRNA及13種多肽。卵母細胞是人體含線粒體最多的細胞，超過10萬個，受精卵及早期胚胎的線粒體大部分來自卵母細胞。因此線粒體DNA遺傳方式主要為母系遺傳。

線粒體疾病可以由mtDNA突變引起，線粒體DNA突變主要影響線粒體能量代謝，導致ATP的合成減少，活性氧產生增加，從而導致一系列疾病，如心血管疾病、糖尿病、胃腸病、帕金森、阿爾茲海默病及腫瘤等。1975年，Dornery等發現25歲以后起病的糖尿病患者，其母親與父親患糖尿病比例是2.45∶1。一項妊娠糖尿病的研究也提示33%的患者母親有糖尿病，顯著高于8.8%的患者父親有糖尿病[1]。

3 線粒體DNA突變與妊娠糖尿病的關系

GDM和2型糖尿病一樣有相似的發病機理，包括胰島素抵抗或胰島素分泌不足，也有相似的遺傳背景。有一級親屬糖尿病家族史者患GDM的危險性是無糖尿病家族史的2.89倍[2]。Egeland報道，孕婦母親有妊娠糖尿病史時，孕婦發生妊娠糖尿病的可能性比對照組增加9.3倍。1992年，Van den Ouweland等[3]利用分子生物技術發現在線粒的tRNA-Leu（UUR）基因3 243位點從A到G的突變可引起母性遺傳性耳聾性糖尿病，該突變改變了tRNA-Leu雙氫尿苷環，引起線粒體末端轉錄損害，導致線粒體蛋白質合成異常及功能缺陷，影響到呼吸鏈功能，從而使胰島B細胞葡萄糖氧化磷酸化障礙，ATP產生不足，引起胰島素分泌功能障礙，從而引發糖尿病。之后許多tRNA-Leu（UUR）在mtDNA的基因突變也在非胰島素依賴型糖尿病中被發現[4]。1995年，Nakagawa等[5]發現線粒體NADH脫氫酶亞單位1基因（ND1）的3316位點突變有可能是一個致病性突變，3316位點從G到A的突變可使丙氨酸錯義為蘇氨酸，可能影響線粒體的氧化磷酸化功能。一項來自亞洲的亞洲印第安人線粒體突變及插入缺失的多態性在妊娠糖尿病中的篩查[6]，提示線粒體突變與當地亞洲人妊娠糖尿病婦女有關（A3243：OR-3.667，95%CI：1.001～13.43，P=0.03；A8344G：OR-11.00，95%CI=0.6026～200.81，P=0.04）。Chen[7]等檢測了137例妊娠糖尿病婦女和292例非糖尿病妊娠婦女，結果發現在線粒體基因3 398位點的雜合子突變率約為2%～9%，而且在妊娠糖尿病中發現兩個新的突變（C3254A雜合子和A33993T純合子）。G3316A和A3394T突變在妊娠糖尿病組比對照組高。國內也有研究[8]發現在2型糖尿病中3316點突變的發生率為2.72%，3394點突變率2.51%，高于對照組。

tRNA-Leu基因是已知的mtDNA研究熱點，其鄰近的ND1基因區致病突變在非胰島素依賴型糖尿病中已被證實[9]。在3398位點從T到C的轉變導致了相反的氨基酸的替換，由有保護作用的無極性的蛋氨酸轉變為有極性的蘇氨酸，在這個位點編碼的氨基酸在許多哺乳動物是有保護作用的，T3398C基因突變的位點可能對線粒體功能有重要的影響，它編碼的產物NADH脫氫酶1可能參與酶的活性功能，影響細胞處理葡萄糖的能力。該研究還提示有該基因突變的妊娠糖尿患者中，75%的患者有糖尿病家族史。

線粒體DNA中3316位點從G轉變為A和3394位點從T轉變為C突變均是ND1基因區的錯義突變，3316突變導致編碼非極性的丙氨酸轉變為極性的蘇氨酸[10-11]。該兩種突變都可影響NADH酶的活性，引起ATP合成減少，導致胰島B細胞的能量供應不足，胰島素分泌減少。

4 討論

基因突變是物種進化的根本原因，突變對生物個體可能有益，也可產生危害。研究顯示每200個成人中就有1個攜帶mtDNA突變，這些突變可能會導致線粒體疾病的發生。過去幾十年雖然對線粒體疾病發病機制的研究取得了很大進展，但線粒體基因突變與妊娠糖尿病的發病機制研究甚少。妊娠糖尿病的診斷標準也經歷了不同的變遷，各國也尚未完全統一，目前絕大多數國家診斷標準參照美國糖尿病學會（American Diabetes Associalion，ADA）2011 年修訂的 GDM診斷標準[12]。這比以往使用的GDM診斷標準都低，意味著以往檢測的妊娠糖尿病婦女線粒體DNA突變率可能更多，而且基因突變在不同種族、地域、人群等中發生率不一，有的突變在某些種族可能致病，在另外種族可能不是致病突變，因此需要更多地域、種族及人群的研究來進一步明確基因突變在妊娠糖尿病中的發生機制，以明確哪些線粒體DNA突變確實是妊娠糖尿病的致病突變，才有有可能從基因水平上控制妊娠糖尿病。endprint

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（收稿日期：2017-07-11）endprint