阿司匹林聯合呋塞米引起糖尿病腎病患者痛風急性發作1例的藥物治療評價

程希+蔣學華+龍恩武

[摘要] 長期糖尿病患者往往合并多種疾病，在治療藥物的選擇上需全面考量。臨床藥師參與1例糖尿病腎病患者診療全過程，結合腎功能情況，關注藥物相互作用，對阿司匹林聯合呋塞米引起痛風急性發作的不良反應，及時干預調整藥物治療方案，保證用藥的安全性和有效性，并對患者進行正確用藥和生活方式指導，使其血糖水平和痛風癥狀得到良好控制，提高了患者的依從性。臨床藥師發揮自身專業優勢，協助醫生優化治療方案，在合理用藥工作中發揮重要作用。

[關鍵詞] 糖尿病腎??；痛風；藥物治療；藥學監護

[中圖分類號] R587.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）01（b）-0164-05

[Abstract] Long term diabetes patients are often associated with a variety of diseases， the choice of therapeutic drugs need to be comprehensively considered. Clinical pharmacists participate in the whole process of diagnosis and treatment of one patient with diabetic nephropathy， in combination with renal function， pay close attention to drug interactions. To the acute attack of gout caused by Aspirin combined with Furosemide， clinical pharmacists timely intervene and adjust the drug treatment program to ensure the safety and effectiveness of medication. The patient was given correct medication and lifestyle guidance， so that the blood sugar levels and gout symptoms were well controlled， and the compliance of the patient was improved. Clinical pharmacists give full play to their professional advantages， optimize treatment plan to assist the doctors， and play an important role in rational drug use.

[Key words] Diabetic nephropathy； Gout； Drug therapy； Pharmaceutical care

糖尿病腎?。―N）是糖尿病的主要微血管病變，也是1型和2型糖尿病最常見的合并癥之一，為終末期腎衰竭的重要原因。痛風是一種單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關性關節病，與嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥（HUA）直接相關。目前，HUA已被證實是腎功能異常進展的獨立危險因素[1]。有文獻報道，2型糖尿?。═2DM）患者的血尿酸水平明顯高于正常人群，HUA對T2DM患者DN的發生和發展起到加速作用[2]。本文通過作者參與1例DN伴痛風急性發作患者的診療過程，對臨床藥師在該類患者中的藥物治療及藥學監護進行探討和總結，為臨床合理用藥提供參考依據。

1 病例資料

患者，女，81歲，10+年前診斷為糖尿病，5+年前間斷出現雙下肢水腫。10+ d前無明顯誘因出現口角向右歪斜，左頰部疼痛不適，伴左耳心放射痛，感頭暈、雙下肢乏力，2017年8月21日四川省人民醫院門診以“1、糖尿病；2、腦梗死？；3、高血壓病；4、冠心??？”收入院。既往病史：高血壓病史10+年，收縮壓最高達220 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；痛風病史8+年，高脂血癥病史10+年。查體血壓（BP）：148/94 mmHg，體型肥胖，心臟濁音界向左增大。雙下肢膝關節以下重度凹陷性水腫。身高148 cm，體重81 kg，體重指數（BMI）36.97 kg/m2，腰臀比0.96，雙側足背動脈搏動可捫及。入院隨機指尖血糖19.9 mmol/L，血酮0.2 mmol/L。肌酐92.3 μmol/L，腎小球濾過率（eGFR）50.6 mL/min（CKD分期Ⅲa）[3-4]，血尿酸543 μmol/L。糖化血紅蛋白（HbA1c）10.7%，血糖（OGTT，空腹10.10 mmol/L，餐后0.5 h 16.20 mmol/L，餐后2 h 21.10 mmol/L）；C肽：空腹2.59 ng/mL，餐后2 h 5.25 ng/mL；尿常規：白細胞46.1個/μL，上皮細胞86.0個/μL，細菌1912.4個/μL。生化：總膽固醇（TC）5.32 mmol/L，三酰甘油（TG）2.12 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）3.52 mmol/L。

入院后給予甘精胰島素（12 U，qn，ih）聯合門冬胰島素（早中晚餐前各6 U，ih）降糖治療，輔以抗氧化、營養神經等藥物改善糖尿病的并發癥狀，厄貝沙坦片（0.15 g，qd，po）控制血壓，阿托伐他汀鈣片（10 mg，qn，po）降脂，阿司匹林腸溶片（100 mg，qd，po）抗血小板治療降低心腦血管意外的風險，呋塞米片（20 mg，qd，po）改善腎功能不全引起的雙下肢水腫。前3 d血糖情況控制不佳，在11.8～18.2 mmol/L間波動，調整甘精胰島素劑量為14 U，加用阿卡波糖片（50 mg，tid，po）改善餐后血糖狀況。入院第6天，血糖控制在8.3～9.7 mmol/L之間。停用門冬胰島素，甘精胰島素劑量改為15 U，加用瑞格列奈片（1 mg，tid，po）控制餐后血糖。入院第8天，患者訴左足拇趾關節處劇烈疼痛，以夜間23：00最嚴重。查看拇趾關節紅腫，皮溫高，考慮為痛風急性發作。給予秋水仙堿片（0.5 mg，bid，po）緩解癥狀，碳酸氫鈉片（0.9 g，tid，po）堿化尿液，停用呋塞米和阿司匹林。入院第10天，趾關節腫痛較前緩解，加用硫酸氫氯吡格雷（75 mg，qd，po）。入院第11天，關節腫痛明顯緩解，查得血尿酸447 μmol/L，肌酐 91.6 μmol/L，停用秋水仙堿。情況好轉，準備出院。經治過程主要藥物見表1。endprint

2 討論

2.1 痛風急性發作的藥學原因分析

阿司匹林是非甾體類抗炎藥（NSAIDs）的經典代表，是目前被國內外指南推薦的用于心血管疾病一級預防的唯一抗血小板藥物。隨著臨床應用的廣泛深入，小劑量阿司匹林（<325 mg/d）升高血尿酸這一不良反應被逐漸重視，其原因可能是阿司匹林抑制腎臟前列腺素合成，使腎血流量減少，eGFR降低，從而抑制尿酸排泄的結果，但共識同時指出相較于心血管疾病的獲益，不建議停藥[5]。Caspi等[6]研究表明阿司匹林給藥劑量為75 mg/d時，能使正常老年人血尿酸水平明顯升高，當藥物劑量增加到325 mg/d時，血尿酸濃度逐漸回落到基線水平；張海英等[7]實驗結果顯示小劑量阿司匹林對正常小鼠和高尿酸血癥模型小鼠的血尿酸水平有顯著提高作用，該影響隨著給藥劑量的增加而逐漸減弱。

呋塞米是Na+-K+-2Cl-共轉運抑制藥，主要作用于髓袢升支粗段，能選擇性抑制NaCl的重吸收，且不易導致酸中毒，是目前最有效的利尿劑之一。研究發現[8]，該類藥物可能造成高尿酸血癥。這與利尿后血容量降低，細胞外液容積減少，導致近曲小管對尿酸的重吸收增加有關；此外，本類藥物和尿酸競爭有機酸分泌途徑也是原因之一。

該患者為高齡女性，有痛風病史，入院查得血尿酸543 μmol/L，長期口服小劑量阿司匹林（100 mg，qd），入院后給予呋塞米（20 mg，qd，po），入院第8天出現左足拇趾關節紅腫伴劇烈疼痛，考慮為上述兩種藥物同時使用引起的痛風發作。尿酸在血液中的飽和濃度約為420 μmol/L，超過此濃度時尿酸鹽結晶即可沉積在關節及周圍組織中，當細胞膜受到尿酸鹽刺激后，釋放花生四烯酸，經環氧化酶及脂氧化酶兩條途徑氧化成不同的代謝產物，引起急性炎性反應。

2.2 用藥建議

2.2.1 痛風急性發作治療藥物選擇

在痛風急性發作期，應首先考慮緩解臨床癥狀，及早（24 h以內）有針對性地使用非甾體類抗炎藥（NS?AIDs）秋水仙堿或糖皮質激素，有效抗炎鎮痛，提高患者生活質量。

2.2.1.1 非甾體類抗炎藥 非甾體類抗炎藥包括非選擇性環氧化酶（COX）抑制劑和選擇性環氧化酶2（COX-2）抑制劑。COX-2抑制劑引起的消化道出血等胃腸道不良反應較非選擇性COX抑制劑顯著降低，前者可用于有消化道高危因素的患者。應注意COX-2抑制劑可能增加心血管事件發生的危險性，合并心肌梗死、心功能不全者或腦血管病等危險因素者禁用。NSAIDs使用過程中需監測腎功能，嚴重慢性腎臟病未透析患者不推薦使用。Walsem等[9]的Meta分析結果顯示，針對骨關節炎和類風濕關節炎患者，雙氯芬酸、萘普生、布洛芬在疼痛緩解程度和心血管不良事件發生率方面差異無統計學意義；雙氯芬酸的胃腸道不良反應發生率低于萘普生和布洛芬。另有研究[10]顯示，痛風急性發作患者使用此類藥物發生心血管風險的概率依次為：依托考昔>羅非昔布>雙氯芬酸>吲哚美辛>布洛芬>萘普生。

2.2.1.2 秋水仙堿 對NSAIDs有使用禁忌的患者，建議單獨使用低劑量秋水仙堿。低劑量（1.5～1.8 mg/d）與高劑量（4.8～6.0 mg/d）相比，在有效性方面無統計學差異，不良反應發生率更低[11]。腎功能不全者應減量使用，如低劑量起效較慢，可在開始用藥第1天合用NSAIDs。該藥常見惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應，癥狀出現時應立即停藥；秋水仙堿可能引起骨髓抑制，用藥期間注意監測血常規[12]。對骨髓增生低下及重度肝腎功能不全者禁用。

2.2.1.3 糖皮質激素 糖皮質激素主要用于對NSAIDs和秋水仙堿不耐受及腎功能不全的痛風急性發作患者，常以關節腔內或局部注射倍他米松、曲安奈德，也可口服潑尼松。短期單獨使用糖皮質激素（如潑尼松30～35 mg/d，3～5 d）可以起到與NSAIDs同樣的鎮痛作用，安全性較好。用藥期間注意可能引起血糖血壓升高、水鈉潴留、感染等不良反應，避免使用長效制劑?；颊呷朐貉蛩嵘撸砥どL因子受體（EGFR）50.6 mL/min，高血壓、糖尿病、腎功能不全、腔隙性腦梗死伴尿路感染。糖皮質激素禁用于高血壓患者，且易引起血糖波動和加重感染；由于NSAIDs的腎毒性和增加心血管疾病風險，對于EGFR<60 mL/min的患者，《中國腎臟疾病高尿酸血癥診治的實踐指南》[13]指出盡量避免使用該類藥物。臨床藥師建議停用阿司匹林和呋塞米，口服給予秋水仙堿（0.5 mg，bid）緩解癥狀，碳酸氫鈉堿化尿液，并保證足夠飲水量，醫生采納。用藥期間監測腎功能和血常規，如出現消化道癥狀應及時停藥；注意控制尿pH在6.2～6.9之間。

2.2.2 抗血小板聚集藥物的選擇

2016年美國糖尿病協會頒布的糖尿病管理標準中，對于心血管疾病的預防指出：具有動脈粥樣硬化性心血管疾病史的糖尿病患者，需應用阿司匹林進行二級預防；對阿司匹林不耐受者，可應用氯吡格雷替代。目前研究顯示，相較于口服抗凝藥物，抗血小板治療能顯著降低既往伴有缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）患者的嚴重血管事件發生風險。我國臨床應用較多并通過循證醫學充分證實的抗血小板藥物包括阿司匹林和氯吡格雷。對于高危患者，氯吡格雷優于阿司匹林；基于出血風險考慮，不推薦兩種藥物的常規聯用[14]。Ringleb等[15]研究在對4496例有嚴重缺血事件發生患者的3年隨訪中發現，與阿司匹林比較，氯吡格雷對有更高危心腦血管病復發風險患者優勢明顯，其使缺血復合終點事件率降低14.9%（P = 0.045）。Bhatt等[16]的研究顯示，對于合并糖尿病的患者，氯吡格雷較阿司匹林顯著降低了缺血事件發生率。

氯吡格雷是前體藥物，屬于噻吩吡啶類P2Y12受體拮抗劑，通過CYP450酶代謝生成能抑制血小板聚集的活性代謝產物。該代謝物選擇性地抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板P2Y12受體的結合，干擾ADP介導的血小板活化。氯吡格雷75 mg，qd，重復給藥，抑制血小板聚集作用逐步增強并在3～7 d達到穩態。在穩態水平時，每天服用氯吡格雷75 mg的平均抑制水平為40%～60%，一般治療終止后的5 d內血小板聚集和出血時間逐漸回到基線。該老年患者合并多種心血管疾病危險因素，伴有腔隙性腦梗死，符合心血管疾病一級預防和缺血性腦卒中二級預防的目標人群。阿司匹林在低劑量時升高血尿酸，且可能造成腎損傷和急性腎衰竭，臨床藥師建議口服氯吡格雷（75 mg/d）替代阿司匹林，用藥期間注意胃腸道出血風險。endprint

2.2.3 利尿藥物的選擇

臨床常用的噻嗪類利尿劑（如氫氯噻嗪）和袢利尿劑（如呋塞米）可抑制尿酸排泄，高尿酸血癥或痛風患者盡量避免使用。如高尿酸血癥患者需使用利尿藥可選擇螺內酯[17]。螺內酯為醛固酮的競爭性抑制劑，作用于遠曲小管和集合管，由于對腎小管其他各段無作用，故利尿作用較弱。國內外研究已證實，螺內酯能降低糖尿病腎病患者的蛋白尿[18-20]，其可能的作用機制是螺內酯抑制醛固酮誘導的組織炎癥、纖維化及壞死，從而延緩糖尿病腎病的發展。對于慢性腎功能不全患者，接受螺內酯治療同時合用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB），會增加發生高鉀血癥的風險，建議從小劑量起始，用藥期間監測血鉀和心電圖。

2.3 藥學監護

2.3.1 療效監護

糖尿病患者除血糖升高外，通常合并代謝綜合征，因此，應采取降糖、降壓、降脂和抗血小板等綜合治療措施。對于T2DM合并慢性腎病患者，血糖控制目標應遵循個體化原則，一方面避免低血糖發生，另一方面防止血糖過高出現代謝異常及感染。急性痛風常于深夜發作，疼痛進行性加劇，一般在12 h左右達到高峰，數天或2周內可自行緩解。使用NSAIDs、秋水仙堿或糖皮質激素治療該類患者，在用藥后1 h左右可開始評估患者疼痛情況，從而決定是否需要調整用藥劑量和頻次。

結合該患者情況，臨床藥師建議采用寬松控制目標，空腹或餐前血糖水平：8～10 mmol/L；餐后2 h或不能進食時任意時點血糖水平：8～12 mmol/L，特殊情況可放寬至13.9 mmol/L[21]。根據《中國成人2型糖尿病HbA1c控制目標的專家共識》，對HbA1c可適當放寬控制在7.0%～9.0%。血尿酸目標值控制在360 μmol/L以內，但不推薦長期維持在<180 μmol/L的水平。

2.3.2 不良反應監護

由于老年患者交感神經和腎上腺髓質興奮性閾值增高，使低血糖癥狀易被掩蓋或表現不典型，應密切關注血糖波動情況。一旦患者出現心慌、大汗等癥狀，立即測量血糖，及時補充葡萄糖等，并囑患者隨身攜帶糖果應對低血糖的發生。阿托伐他汀需要關注的不良反應為血清轉氨酶升高和橫紋肌溶解。服藥期間患者應定期（每半年）檢查肝功能，若出現轉氨酶高于正常上限3倍，或無緣由的肌肉酸痛不適，立即停藥。

2.3.3 用藥教育

臨床藥師針對患者及其家屬進行藥物正確使用方法和注意事項的指導。①胰島素的使用和儲存：甘精胰島素于每日睡前給藥，給藥部位為腹部、三角肌或者大腿皮下注射，在某一注射區域內，每次注射部位必須輪換。胰島素應避光，2～8℃冷藏保存，不得冷凍。一旦開始使用，不可再放入冰箱，30℃以下室溫保存，避免過熱和陽光直射。開始使用后的有效期為28 d。②阿卡波糖片：用餐前即刻整片吞服或與前幾口食物一起咀嚼服用?？赡芤鸶姑?、腹瀉等不良反應。③瑞格列奈：通常在餐前15 min內服用，患者誤餐或加餐應針對此餐相應的減少或增加1次服藥。④厄貝沙坦：老年高血壓患者血壓“兩峰谷”現象明顯，多數患者早晨血壓升高，建議服藥時間為9：00～11：00。⑤阿托伐他?。阂嗽谕黹g睡前服用，因肝細胞HMG-CoA還原酶在夜間活性增高，晚上服用可產生最大降脂效應。痛風癥狀緩解后可開始降尿酸藥物治療，建議使用抑制尿酸生成的藥物（如非布司他）。

3 結語

DN是糖尿病較嚴重的慢性微血管病變之一，隨著病程的遷延，老年DN患者常合并HUA、高血壓、高血脂等一系列心腦血管疾病。本文通過臨床藥師對1例DN合并痛風急性發作患者整個治療過程的參與，關注藥物相互作用與不良反應，制訂和調整用藥方案，為患者提供個體化藥學服務。同時，做好與患者及其家屬的溝通工作，給予正確的用藥指導，協助臨床醫生，發揮臨床藥師在促進合理用藥工作中的優勢和重要作用。

[參考文獻]

[1] Madero M，Samak MJ，Wang X，et al. Uric acid and long-term out-comes in CKD [J]. Am J Kidney Dis，2009，53（5）：796-803.

[2] Bo S，Cavallo-Perin P，Gentile L，et al. Hypouricemia and hyp?eruricemia in type 2 diabetes：two different phenotypes [J]. Eur J Clin Invest，2001，31（4）：318-321.

[3] 中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會.2型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥用藥原則中國專家共識（2015年更新版）[J].中華內分泌代謝雜志，2016，32（6）：455.

[4] 上海慢性腎臟病早發現及規范化診治與示范項目專家組.慢性腎臟病篩查診斷及防治指南[J].中國實用內科雜志，2017，37（1）：28-29.

[5] 高尿酸血癥相關疾病診療多學科共識專家組.中國高尿酸血癥相關疾病診療多學科專家共識[J].中華內科雜志，2017，56（3）：241.

[6] Caspi D，Lubart E，Graff E，et al. The effect of mini-dose aspirin on renal function and uric acid handing in elderly patients [J]. Arthritis Rheummatism，2000，43（1）：103-108.

[7] 張海英，卓來東，李玉珍.小劑量阿司匹林對正常小鼠及高尿酸血癥模型小鼠血尿酸的影響[J].中國新藥雜志，2009，18（5）：434-436.

[8] 李俊.臨床藥理學[M].5版.北京：人民衛生出版社，2013：420-421.endprint

[9] Walsem AV，Pandhi S，Nixon RM，et al. Relative benefit-risk comparing diclofenac to other traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 inhibitors in patients with osteoarthritis or rheumatoid arthritis：a network meta-analysis [J]. Arthritis Res Ther，2015，17（1）：1-18.

[10] Patricia MG，David H. Cardiovascular risk with non-ster?oidal anti-inflammatory drugs：systematic review of population-based controlled observational studies [J]. PLoS Med，2011，8（9）：e1001098.

[11] 中華醫學會風濕病學分會.2016中國痛風診療指南[J].中華內科雜志，2016，55（11）：893.

[12] Richette P，Doherty M，Pascual E，et al. 2016 updated EU?LAR evidence-based recommendations for the management of gout [J]. Ann Rheum Dis，2017，76（1）：29-42.

[13] 中國醫師協會腎臟內科醫師分會.中國腎臟疾病高尿酸血癥診治的實踐指南（2017版）[J].中華醫學雜志，2017， 97（25）：1930.

[14] 中華醫學會神經病學分會，中華醫學會神經病學分會腦血管病學組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014[J].中華神經科雜志，2015，48（4）：262-263.

[15] Ringleb PA，Bhatt DL，Hirsch AT，el al. Benefit of clopidogrel over aspirin is amplified in patients with a history of ischemic events [J]. Stroke，2004，35（2）：528-532.

[16] Bhatt DL，Marso SP，Hirsch AT，et al. Amplified benefit of clopidogrel versus aspirin in patients with diabetes mellitus [J]. Am J Cardiol，2002，90（6）：625-628.

[17] 母義明，郭代紅，彭永德，等.臨床藥物治療學內分泌代謝疾病[M].北京：人民衛生出版社，2017：445.

[18] Chrysostomou A，Becker G. Spironolactone in addition to ACE inhibition to reduce proteinuria in patients with chronic renal disease [J]. N Engl J Med，2001，345（12）：925-926.

[19] 萬青松，謝紅萍，楊波.安體舒通聯合氫氯噻嗪對2型糖尿病腎病蛋白尿的影響[J].中國現代醫學雜志，2015， 25（5）：57-60.

[20] 繆逸，朱建琴.非布司他治療痛風的臨床效果研究[J].中國現代醫生，2016，54（26）：103-105.

[21] 中華醫學會內分泌學分會.中國成人住院患者高血糖管理目標專家共識[J].中華內分泌代謝雜志，2013，29（3）：189.

（收稿日期：2017-10-06 本文編輯：張瑜杰）endprint