彌漫型胃癌淋巴道轉移研究進展

朱軍民 ，陳 剛 ，秦俊杰 ，張敏敏 ，張有成

（1.蘭州大學第二醫院，甘肅 蘭州 730030；2.甘肅省消化系腫瘤重點實驗室，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000）

彌漫型胃癌起源于胃固有黏膜，呈彌漫性生長，是胃癌Lauren分型的一種病理類型[1]，對應的WHO分型為低分化癌、印戒細胞癌、未分化癌，其細胞分化程度低、惡性程度高、病灶呈彌漫性分布，易發生漿膜、淋巴結及遠處轉移，明確診斷時多處于晚期。該病多發于中青年，對公共健康水平影響較大。彌漫型胃癌的發病與細胞增殖和凋亡機制失衡關系密切[2]，近年來發病率呈上升趨勢，約占胃癌的30%[3，4]。彌漫型胃癌預后極差，伴有淋巴道轉移者尤甚。國內外學者對本病有較多研究，現做一系統回顧。

1 彌漫型胃癌與淋巴道轉移

臨床研究[5]表明，易發生淋巴道轉移是上皮起源惡性腫瘤的主要生物學特征之一，也因此很難獲得滿意療效。浸潤深度超過黏膜下層的進展期彌漫型胃癌，淋巴道轉移是其最常見也是對療效及預后影響最大的腫瘤生物學行為。胃癌TNM分期系統中，N分期判定標準：NX：區域淋巴結無法評價；N0：區域淋巴結無轉移；N1：1～2個淋巴結轉移；N2：3～6個淋巴結轉移；N3：≥7個淋巴結轉移；N3a：7～15個淋巴結轉移；N3b：≥16個淋巴結轉移。

淋巴結內腫瘤細胞組織學轉移分級標準[6]：陰性：淋巴結內未發現癌細胞；陽性：在淋巴結邊緣竇內有單個或散在分布的癌細胞，但尚未形成轉移灶；轉移Ⅰ級：在淋巴結邊緣竇內有成堆癌細胞且形成了小的轉移灶，時見核分裂象；轉移Ⅱ級：在淋巴結邊緣竇及中間竇內已形成明顯的轉移灶；轉移Ⅲ級：淋巴結大部分由癌細胞占據，轉移灶內常見壞死；轉移Ⅳ級：一個以上淋巴結內有癌轉移，形成廣泛性轉移。

2 彌漫型胃癌淋巴道轉移的特點和機制

2.1 彌漫型胃癌淋巴道轉移的特點

結合臨床觀察，按照好發程度彌漫型胃癌轉移方式依次為淋巴道轉移、腹膜種植轉移和血行轉移。從組織病理學角度來看，黏液腺癌病人淋巴道轉移陽性檢出率較非黏液腺癌病人高，Wu C Y等[7，8]研究發現黏液腺癌更容易發生淋巴道轉移。胃的淋巴引流具有多向性、復雜性、跳躍性，因此，彌漫型胃癌中跳躍性淋巴結轉移更常見。以往臨床上常將淋巴結直徑≥10 mm作為轉移的診斷標準[9，10]，而忽視了小淋巴結轉移的診斷價值，影響了治療效果。

2.2 彌漫型胃癌淋巴道轉移的機制

淋巴道轉移是一個多因素共同作用的過程，其分子調控機制尚不明了，已被發現的淋巴管新生及淋巴道轉移相關因子仍較少且不全面。實體腫瘤處于一個高間質壓力的微環境，腫瘤細胞通過侵蝕淋巴管和誘導淋巴管新生等方式侵襲淋巴系統。淋巴管基底膜主要由Ⅳ型膠原纖維構成，在腫瘤細胞侵襲淋巴道的過程中，腫瘤細胞及其周圍的間質細胞都可產生膠原酶，其中MMP-2是降解基底膜主要結構的關鍵酶[11，12]。淋巴管新生對實體腫瘤淋巴道轉移有極大的促進作用，是評價預后的指標之一。淋巴管生成因子或淋巴道轉移相關因子有Podoplanin、VEGF-C/VEGF-D/VEGFR-3、Akt、pmTOR、CXCR4mRNA、MMP-9、E-cadherin、vimentin、snail及NF-κB等。腫瘤細胞侵入淋巴道過程中，管道基底膜溶解是基礎，穿越基底膜是關鍵。上皮細胞—間質轉型（Epithelial to mesenchymal transition，EMT）不僅參與胚胎發育、組織重建，且與多種上皮來源腫瘤的侵襲、轉移密切相關，在腫瘤細胞的侵襲、轉移過程中扮演重要角色[13]。

目前，研究較多的是VEGF-C/VEGF-D/VEGFR-3信號途徑，該途徑對胃癌淋巴道轉移尤為重要。據報道[14～18]，VEGF-C/VEGF-D在眾多因子中最具代表性，且VEGF-C是最具特異性、被研究最多的淋巴管生成因子。淋巴管內皮細胞通過參與淋巴管新生促進淋巴道轉移，其特異性標志物Podoplanin是一種小分子糖蛋白，跨細胞膜分布，特異性高表達于淋巴管[19]，Ludwig J A等[20]研究表明其在體內外均可介導腫瘤細胞侵襲和遷移。VEGFR-3在胃癌組織中高表達，與腫瘤的組織學類型、TNM分期、淋巴道轉移等密切相關[21]。VEGF-C/VEGF-D與VEGFR-3結合可刺激淋巴管內皮細胞增殖并在腫瘤內形成微淋巴管，腫瘤細胞可借此播散至淋巴結[22]，但對其作用機制目前仍不清楚。Villarejo等[23]報道，VEGF-C/VEGF-D和VEGFR-3在胃癌淋巴道轉移中共同起促進作用，可通過聯合檢測三者表達水平來預測淋巴道轉移情況，抑制三者功能可能是一個有效的胃癌治療方法。

pmTOR是預測淋巴道轉移與胃癌預后的獨立危險因子。Murayama等[24]通過對原位胃癌組織的研究發現，pmTOR的表達與周圍浸潤、淋巴道轉移等密切相關。Akt信號通路是VEGF誘導淋巴管新生促進腫瘤淋巴道轉移過程中信號傳遞的關鍵途徑，IGF-1/-2、FGF-2、IL-2、神經生長因子4等對淋巴管新生的促進作用都是間接或直接通過Akt信號通路來實現的。

基質金屬蛋白酶-9mRNA（MMP-9mRNA）和趨化因子受體4mRNA（CXCR4mRNA）也是淋巴道轉移的重要介質。研究表明，MMP-9mRNA和CXCR4mRNA在胃癌組織中的表達隨淋巴道轉移程度的增加而升高。在胃癌細胞高表達CXCR4的同時，淋巴結則選擇性地高表達CXCR4特異性配體CXCL12，從而加速腫瘤淋巴道轉移。由此可推斷，阻斷CXCR4蛋白信號途徑可能是阻止胃癌轉移的有效手段。據報道[25]，胃癌組織中CXCR2的表達水平與胃癌的TNM分期、淋巴管密度（LMVD）等呈正相關，提示我們CXCL1及其受體CXCR2在胃癌淋巴道轉移中可能起著至關重要的作用。

E-cadherin介導同種細胞間的相互連接，胃癌中的異常表達率高達42.03%，尤其在彌漫型胃癌中普遍異常高表達，導致淋巴道轉移。有淋巴道轉移組E-cadherin的表達明顯低于無淋巴道轉移組。Kruppel樣因子（Kruppel-like factor，KLF）家族為鋅指蛋白類轉錄因子，其中KLF4屬于細胞周期抑制基因[26]，主要在胃腸道上皮、皮膚、血管內皮等細胞的有絲分裂后期表達[27，28]，在皮膚屏障形成、維持胃腸道上皮穩態及胃腸道上皮細胞增殖分化[29]等方面起重要作用。胃癌組織中E-cadherin和KLF4的表達呈正相關（P＜0.05），提示KLF4和E-cadherin蛋白在腫瘤浸潤、轉移中起協同作用。

真核細胞翻譯起始因子（eIF4E）、胰腺癌缺失因子4（DCP4）、脆性組氨酸三聯體基因（FHIT）和表皮生長因子受體2（HER-2）等都與胃癌的發生、進展尤其是淋巴道轉移相關。eIF4E的表達水平與病人的年齡、性別均無相關性，而與腫瘤的浸潤深度、淋巴道轉移、分化程度及臨床分期相關。DCP4是一個候補腫瘤抑制基因，在胰腺癌中的突變率約為50%。FHIT基因存在于大多數正常組織中，在多種惡性腫瘤中高表達。DCP4和FHIT異常表達均與胃癌尤其是彌漫型胃癌的進展和淋巴道轉移相關，可作為診斷腫瘤轉移、復發和判斷預后的重要指標，有望成為基因治療的新靶點。HER-2表達產物為酪氨酸激酶，與腫瘤的淋巴道轉移有關。HER-2高表達的胃癌浸潤性強、進展快、淋巴道轉移早，且有跳躍式轉移的可能。

3 彌漫型胃癌部分淋巴道轉移相關檢測

3.1 彌漫型胃癌前哨淋巴結檢測及其意義

以胃為中心，周圍引流淋巴結可分為近周淋巴結和遠周淋巴結，又叫作前哨淋巴結（Sentinel lymph node，SLN）和非前哨淋巴結。其中，SLN是指最早接收腫瘤區域淋巴液、最先發生轉移的淋巴結，為腫瘤淋巴轉移的第一站。Sano T等[30]研究發現，當SLN活檢陰性時腫瘤往往尚未發生區域淋巴結轉移，因此該活檢結果可用作胃癌TNM分期的依據并指導淋巴結清掃范圍，有利于微轉移的檢測和胃癌微創手術的實施，但對于少數發生跳躍式淋巴結轉移的胃癌應保持高度警惕。吳偉剛[31]的研究表明，胃癌病人的性別、年齡、腫瘤部位、浸潤深度和手術方式等對淋巴道轉移檢出率無明顯影響，因此可認為上述因素不影響胃癌淋巴道侵襲的方向，而腫瘤病灶的大小、分化程度與SLN轉移檢出率明確相關。國內外學者對胃癌SLN的研究尚處于初級階段，還需要多中心、大樣本的隨機對照研究，其可行性、可靠性及應用價值尚未獲得廣泛認可。

3.2 胃癌癌周淋巴管密度

胃癌癌周淋巴管密度（Lymhatic microvascular density，LMVD）是反映胃癌病情進展的重要指標，與淋巴管新生關系密切，而后者是胃癌淋巴道轉移的必要條件[29]。通常成年人的淋巴系統處于穩定狀態，在炎癥、創傷、腫瘤等病理情況下才出現淋巴管新生，引起LMVD顯著改變。

胃癌癌周淋巴管密度主要與病灶大小、病理學分型、TNM分期、浸潤深度、淋巴道侵襲等顯著相關，LMVD與胃癌組織中高表達的CXCR2呈正相關，是評價胃癌進展程度的重要參考指標之一，在預后判斷及療效評價等方面有重要價值。

4 手術治療

4.1 伴有淋巴道轉移的彌漫型胃癌的手術治療

對于進展期彌漫型胃癌，目前多采取包括手術切除、放化療、生物免疫治療等多種手段在內的綜合治療方案，其中手術切除病灶協同區域淋巴結清掃是主要治療方式，而恰當的淋巴結清掃是關鍵[32]，但目前進展期彌漫型胃癌綜合治療的效果和預后較差。

彌漫型胃癌的淋巴道轉移較其他實體腫瘤更常見。劉穎斌等[33]報道，淋巴道轉移是彌漫型胃癌術后復發的獨立危險因素。由此可見，術后復發、預后差與淋巴道轉移直接相關。雖然實施病灶根治性切除并清掃淋巴結理論上能夠達到阻止癌細胞經淋巴道轉移的目的，但一些無法觸及或跳躍性轉移的陽性淋巴結可能會殘留。另外，擠壓腫瘤和淋巴組織會導致腫瘤細胞播散，上述因素都有可能導致腫瘤細胞在術區殘留而無法實現組織學水平的根治[34]。

4.2 彌漫型胃癌術中淋巴結清掃

進展期彌漫型胃癌的根治性手術主要包括兩部分：病灶切除和區域淋巴結清掃。淋巴道轉移對手術方案的影響主要表現在淋巴結清掃范圍的界定。雖然淋巴結清掃是否徹底對手術效果和預后有決定性作用，但并非越廣泛越好。長期以來，彌漫型胃癌根治術中淋巴結清掃范圍一直是爭論的焦點[35～37]。有研究[38，39]表明，病人的生存獲益和淋巴結清掃范圍呈正相關；Park S S等[40]則認為過度的淋巴結清掃會破壞免疫屏障，從而影響腫瘤防御機制，因此反對廣泛的淋巴結清掃。

4.3 日本胃癌治療處理規約、淋巴結清掃范圍與病人獲益

淋巴結清掃是彌漫型胃癌根治術的主要組成部分[41]，國內外多參考日本胃癌治療處理規約（簡稱“規約”）作為淋巴結清掃范圍的指導性依據。按規約所述，淋巴結清掃范圍主要分為D1、D2和D3[42]3個級別。我們通常認為，D1比D2安全性更高，而荷蘭的一項隨訪15年的研究[43]結果顯示，D2可使病人受益更大，D1組病人胃癌相關死亡率顯著高于D2組，分析其原因在于D1組清掃相對不夠徹底易導致復發、轉移；D2組手術相關死亡率、并發癥發生率和再手術率均高于D1組，原因在于D2清掃會造成更大的手術創傷和血管、神經損傷風險。臨床工作中發現保留胰體尾和脾門淋巴結可大大降低圍手術期死亡率，故可將保留胰體尾和脾門淋巴結的D2淋巴結清掃作為推薦術式。魏茂強等的一項Meta分析[44]報道，漿膜轉移陽性者D3清掃較D1、D2沒有更高的獲益，而漿膜轉移陰性者行D3清掃可提高5年生存率。

5 淋巴化療

淋巴化療又稱淋巴結靶向化療，是指先將化療藥物與載體結合構成載藥微粒，被淋巴系統捕獲而后靶向作用于淋巴系統內的腫瘤細胞。在這種給藥途徑下，化療藥物逐步釋放使得淋巴結內長時間維持有效藥物濃度，一方面可殺傷腫瘤細胞，另一方面可激活淋巴結內免疫細胞來消滅腫瘤細胞；另外，還可避免藥物直接進入血液循環引起全身副作用。血管內給藥時，淋巴系統中藥物濃度極低，而消化系統的淋巴組織豐富，故淋巴化療具有重要意義。淋巴化療最理想的給藥途徑為淋巴管灌注，常用藥物有絲裂霉素、5-氟尿嘧啶、多柔比星、順鉑等。該方式可使高濃度的化療藥物直接進入淋巴系統殺傷其中的癌細胞，但因適宜灌注操作的淋巴管很難尋找而限制了其應用。張家平[45]報道，經淋巴管灌注5-氟尿嘧啶治療轉移性乳腺癌大鼠模型，能夠阻止淋巴道轉移。

惡性腫瘤是全身性疾病，而淋巴系統是人體這一復雜有機體很小的一部分，故淋巴化療不能取代全身化療、放療、免疫治療等，不可完全取代術中徹底的淋巴結清掃，應將其視為綜合治療的有益補充。

6 預后

彌漫型胃癌的淋巴道轉移發生率高，即使是早期胃癌也可以出現癌周淋巴結甚至遠周淋巴結轉移，有報道稱其發生率可達5%，而進展期胃癌淋巴道轉移率達70%左右[46]。淋巴道轉移是胃癌術后復發的主要原因之一。

在多種實體腫瘤中，淋巴道轉移可早于血行轉移，胃癌尤其如此。這可能與淋巴管壁薄、管壁連續性差、管腔壓力低于組織間隙壓力的特性有關。研究證實，彌漫型胃癌術后存活時間與淋巴道轉移程度密切相關，淋巴道轉移可作為影響胃癌預后的獨立危險因素[47～49]。邵小林等[50]的一項研究表明，淋巴結檢出數是進展期彌漫型胃癌病人預后的危險因素，以15枚作為臨界值，檢出數≥15枚者5年生存率顯著高于＜15枚者。

7 討論

彌漫型胃癌發病率逐年增高，早期彌漫型胃癌的術前病理學診斷仍是一個難題。農村人口是胃癌高發群體，同時又是胃鏡篩查的盲區，這是造成胃癌早期檢出率低的主要原因。胃鏡檢查時所取標本量極少，即便操作者經驗豐富仍不能避免假陰性的出現，一方面是因為一些病灶面積較小，不宜多點取材；另一方面是因為取材點多位于瘤體表面，而這些部位多為炎癥、壞死組織而缺少典型腫瘤組織。因此，在胃鏡活檢標本量極少的情況下很難做出準確的病理學分型。彌漫型胃癌獨特的生物學特性，要求手術切除范圍至少距離肉眼腫瘤邊界10 cm以上[51]，因此術前明確病理類型對確定手術方案有很大幫助。而加大胃癌篩查力度、盡可能術前明確病理分型和腫瘤分期，對彌漫型胃癌的治療有極大幫助。

對于淋巴道轉移的診斷可借助多種手段，其中最直接的就是影像學檢查。腹部CT、MRI等對明顯腫大的淋巴結能清晰顯示，根據淋巴結腫大情況可對腫瘤分期做出判斷，從而對淋巴結清掃范圍和預后做出較準確的評估。術后病檢可對清掃所得淋巴結是否有癌細胞侵犯做出確切診斷，作為術后治療方案、隨訪方案的制定依據。癌周淋巴管密度測定通過病理檢查對周圍淋巴管增生情況做出判斷，再評估淋巴道轉移的風險和程度。臨床上需要術后獲取腫瘤大體標本才能測定淋巴管密度，故對術前確定手術方案沒有參考價值，僅在制定術后輔助治療、隨訪方案時作為參考。淋巴道轉移信號通路相關分子檢測也可從分子生物學水平反映胃癌進展程度、淋巴道轉移風險和程度，但受檢測費用的限制僅適用于科學研究，無法廣泛開展。

彌漫型胃癌淋巴道轉移和實質臟器轉移之間并沒有必然的先后順序。有研究發現，以肝臟轉移為首發癥狀的病人中[52]，多數人無法進行手術治療[53]，此外，還有首先轉移至皮膚的相關報道[54]。淋巴道轉移在早、中期即可發生，而實質臟器轉移多發生于中晚期，是否有淋巴道轉移并不影響早癌的判定，對手術時機和方案的影響較?。欢橛衅渌K器轉移則被判定為中晚期，對手術方案和時機有重要影響。

明確淋巴道轉移程度對精準醫療的發展意義重大。精準醫療倡導個體化治療方案[55]，包括準確的診斷和精確的治療。是否淋巴道轉移及其程度對手術方案的制定、淋巴結清掃范圍、淋巴化療的選擇、預后判斷等均有重要影響。

因此，對于胃癌淋巴道轉移、預后及兩者之間的關系還需要進行深入研究，闡明淋巴道轉移機制、淋巴道轉移導致復發的機制以及如何有效阻斷淋巴道轉移、實施淋巴化療，研制相關靶向載體藥物，從而改善胃癌病人的預后。

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