痛風(fēng)患者使用別嘌醇或非布司他治療前行HLA-B*58：01基因多態(tài)性檢測的成本-效果分析Δ

李喃君，林健，張超鳳（.莆田學(xué)院藥學(xué)與醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，福建莆田3500；2.莆田學(xué)院附屬醫(yī)院血液科，福建莆田 3500）

痛風(fēng)（Gout）是一種長期嘌呤代謝障礙、血尿酸增高引發(fā)的代謝性疾病，隨著人們生活水平的不斷提高，其患病率呈逐年上升趨勢[1-2]，并帶來嚴(yán)重的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。目前，臨床對痛風(fēng)患者的治療方法多集中于降尿酸治療[1，4]。黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOIs）是目前一線的降尿酸藥物，2012年美國風(fēng)濕?。ˋCR）學(xué)會發(fā)布的美國風(fēng)濕病學(xué)會痛風(fēng)治療指南中推薦別嘌醇和非布司他可作為一線降尿酸藥物[5]。然而，別嘌醇雖較非布司他價格相對低廉但不良反應(yīng)多，部分患者甚至出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)（SCARs）[6]。研究表明，使用別嘌醇患者發(fā)生SCARs與人類白細(xì)胞抗原B（HLA-B）*58：01基因多態(tài)性有關(guān)[6-8]，因此有必要在用藥前進(jìn)行基因檢測。但由于藥物基因檢測目前在我國剛剛開展，收費較貴，因此痛風(fēng)患者在用藥前進(jìn)行基因檢測的經(jīng)濟(jì)性值得研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年7月1日-2017年7月1日莆田學(xué)院附屬醫(yī)院收治的痛風(fēng)患者107例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡為18～80周歲；符合2012年ACR制定的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)[5]；尿酸（UA）≥480 μmol/L；病程≥3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有其他嚴(yán)重并發(fā)癥或進(jìn)行性基礎(chǔ)疾病者；存在惡性腫瘤或嚴(yán)重血液疾病者；拒絕治療者。根據(jù)是否進(jìn)行了HLA-B*58：01基因型檢測將患者分為兩組，其中A組53例，B組54例。兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙指數(shù)（每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)）等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者均知情同意并簽署了知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

組別A組B組n 53 54性別（男/女），例45/8 45/9年齡，歲53.21±11.35 52.45±10.62體質(zhì)量，kg 73.24±12.50 70.43±15.42體質(zhì)量指數(shù)，kg/m2 20.61±4.30 21.25±3.60吸煙指數(shù)69.85±4.45 71.03±3.74

1.2 構(gòu)建決策樹模型

A組患者進(jìn)行基因檢測，并按照檢測結(jié)果分為陽性、陰性2個亞組，陽性亞組給予非布司他40 mg，qd；陰性亞組給予別嘌醇300 mg，tid；2周為1個療程，1個療程后檢測UA水平，若未達(dá)標(biāo)則改用非布司他40 mg，qd治療。B組患者給予別嘌醇治療，1個療程后檢測UA水平，若未達(dá)標(biāo)則改用非布司他治療，用法用量與A組相同。兩組患者均治療6個月。按痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎病情改善標(biāo)準(zhǔn)[9]評定臨床療效：（1）達(dá)標(biāo)：血尿酸恢復(fù)正?；蜉^治療前明顯下降≥10%；（2）未達(dá)標(biāo)：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)者。具體決策樹模型見圖1[圖中，K為概率；Q為效益，單位為質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）；C為成本，單位為元]。

圖1 決策樹模型Fig 1 Decision tree model

1.3 確定決策樹模型的分析參數(shù)

1.3.1 決策樹模型成本參數(shù) 為簡化成本參數(shù)的計算，本研究只考慮直接醫(yī)療成本，包括6個月隨訪期間的藥物費用、診療費用及檢查費用等。

1.3.2 決策樹模型效用值參數(shù) 歐洲五維健康量表（EQ-5D量表）是目前廣泛采用的健康效用值測量工具[10]。本研究的QALY值是通過電話調(diào)查患者的五維度能力情況并經(jīng)EQ-5D量表[10]計算而來。本研究中使用的EQ-5D量表見表2（表中，N3是交互項，表示若至少有1個維度處于水平3，那么運(yùn)算公式需要減去0.022。例如，某患者各健康水平分別為 1、1、2、2、1，則其 QALY＝1-0.074-0.092-0.039＝0.795）。

表2 EQ-5D量表Tab 2 EQ-5D scale scoring standard

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Excel 2013軟件建立模型并進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。UA水平以±s表示，采用t檢驗，治療效果比較采用獨立樣本t檢驗；不良反應(yīng)發(fā)生率以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的UA水平比較

治療前，兩組患者的UA水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者上述指標(biāo)均顯著低于同組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后的UA水平比較Tab 3 Comparison of UA levels between 2 groups before and after treatment

2.2 兩組患者治療成本-效果分析

2.2.1 治療成本 本研究治療成本見表4。根據(jù)圖1，并按照計算治療成本。結(jié)果，A組合計治療成本∑C＝K1×C1+K2×C2+K3×C3+K4×C4+K5×C5＝3 932.46元，B組合計治療成本 ∑C＝K6×C6+K7×C7+K8×C8＝2 174.92元，表明A組治療成本高于B組。

表4 治療成本Tab 4 Cost of treatment

2.2.2 治療效果 根據(jù)圖1，并按照計算治療效果。結(jié)果，A組合計治療效果∑E＝K1×Q1+K2×Q2+K3×Q3+K4×Q4+K5×Q5＝0.818 QALY，B組合計治療效果∑E＝K6×Q6+K7×Q7+K8×Q8＝0.808 QALY，表明A組治療效果雖高于B組，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2.3 成本-效果比 按C/E比值計算成本-效果比（CER），結(jié)果A組CER為4 807.41，B組CER為2 691.73，A組高于B組，提示要達(dá)到相同的治療效果，A組花費的成本高于B組。兩種方案的增量成本-效果比（ICER）為175 754.00，表明A組患者每增加1個QALY，需要多支付175 754.00元，詳見表5。

表5 成本-效果分析結(jié)果Tab 5 Results of cost-effectiveness analysis

2.3 敏感性分析

敏感性分析主要用來驗證不同假設(shè)或估算對分析結(jié)果的影響程度[11]。隨著醫(yī)藥衛(wèi)生改革不斷深入，社會保障標(biāo)準(zhǔn)不斷提高，治療成本逐年下降，故假設(shè)治療成本（C′）下降10%，由此計算成本-效果比（CER′）和增量成本-效果比（ICER′），進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果表明，上述成本-效果分析結(jié)論可信，詳見表6。

2.4 不良反應(yīng)

治療期間，A組患者有2例出現(xiàn)內(nèi)生肌酐清除率（CCr）異常，1例出現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）異常，1例腹痛腹瀉，總不良反應(yīng)發(fā)生率為7.55%；B組患者有1例出現(xiàn)SCARs，2例出現(xiàn)CCr異常，1例同時出現(xiàn)CCr異常和ALT異常，1例同時出現(xiàn)腹痛腹瀉和ALT異常，1例同時出現(xiàn)SCARs和ALT異常，總不良反應(yīng)發(fā)生率為11.11%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表6 敏感性分析結(jié)果Tab 6 Results of sensitivity analysis

3 討論

在新的藥物治療手段中，基于患者基因組學(xué)特點建立個體化用藥方案是一個重要的研究方向。目前，痛風(fēng)治療的常用降尿酸藥物為別嘌醇和非布司他。本研究以痛風(fēng)患者選擇藥物治療前是否需要進(jìn)行藥物基因檢測為切入點，尋求最優(yōu)的治療策略，旨在為個體化治療提供參考依據(jù)。結(jié)果表明，治療后，兩組患者UA水平顯著低于同組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組療效和不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；兩組CER分別為4 807.41、2 691.73，A組明顯高于B組。以上表明痛風(fēng)患者不進(jìn)行基因檢測直接選用別嘌醇治療的方案更具成本-效果優(yōu)勢。

參照2013年Gonzalez-Galarzaff FF等[12]對全球人群HLA-B*58：01基因型分布的研究結(jié)果顯示，HLA-B*58：01陽性率大約為15%。而本研究中，A組患者HLA-B*58：01基因陽性率為18.9%，與該文獻(xiàn)報道相近。僅從降UA的程度顯示，在6個月的治療周期中，在別嘌醇300 mg，tid治療未達(dá)標(biāo)的情況下，改為40 mg，qd的非布司他治療可提高降UA的達(dá)標(biāo)率。

本研究尚存在一些局限性：第一，藥物基因組學(xué)研究結(jié)果的特異性、檢測策略的敏感性差異等都可能會對本次藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價結(jié)果帶來影響。第二，本研究樣本量較小，而且觀察時間較短，沒有對使用更大劑量的非布司他和別嘌醇進(jìn)行療效比較，故這兩種藥物具體哪種降低UA的作用更強(qiáng)還有待進(jìn)一步研究。第三，既往研究表明，痛風(fēng)的嚴(yán)重程度與高UA狀態(tài)均可增加人群的病死率[13]，但本研究并未引入痛風(fēng)導(dǎo)致的死亡風(fēng)險，且對QALY的評估周期僅為6個月，亦未引入患者同時使用其他治療痛風(fēng)藥物可能引發(fā)的競爭風(fēng)險的評估。第四，本次研究為簡化研究只計算了直接成本，沒有考慮其他隱形成本，這也可能對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。

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