甲狀腺癌血清標志物臨床應用專家共識（2017版）

中國抗癌協會甲狀腺癌專業委員會（CATO）

甲狀腺癌的臨床發病率近年來逐年上升，其風險評估和臨床管理方法也隨之發生變化并不斷完善。國內不同醫療機構在甲狀腺癌的臨床診療模式和疾病管理存在較大差異，尤其是甲狀腺癌血清標志物的臨床應用方面。針對于此，中國抗癌協會甲狀腺癌專業委員會組織編寫《甲狀腺癌血清標志物臨床應用專家共識》，旨在幫助和推進各相關臨床機構及專業人員在甲狀腺癌臨床診療和長期管理方面的規范化建設，合理應用甲狀腺癌血清標志物，科學輔助甲狀腺癌術前、術后的臨床診斷和評估。本專家共識就甲狀腺癌血清標志物檢測共提出14條推薦條款，鑒于目前國內外可供參考的資料尤其是前瞻性資料有限，疏漏在所難免，也希望專業人士多提寶貴意見，以便今后定期修訂（推薦分級見表1，推薦條款見表2）。

推薦級別的設定標準

本《專家共識》根據循證醫學證據和專家意見對甲狀腺癌血清標志物臨床應用提出推薦意見，推薦級別如下：

表1 推薦分級

表2 推薦條款

甲狀腺癌血清標志物的臨床實驗室檢測目前多采用免疫學檢測方法，包括甲狀腺球蛋白（thyroglob?ulin，Tg）和降鈣素（calcitonin，Ctn）。Ctn為甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）血清檢測標志物，Tg可成為分化型甲狀腺癌（differentiated thy?roid carcinoma，DTC）血清檢測標志物。抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibody，TgAb）是針對Tg產生的自身免疫性抗體，血清TgAb的存在和量化改變對血清Tg值測定有直接影響。癌胚抗原（carci?no-embryonic antigen，CEA）與部分甲狀腺髓樣癌患者的診斷及臨床進展存在相關性，可與Ctn一同應用于甲狀腺髓樣癌的血清檢測。

1 分化型甲狀腺癌（DTC）

1.1 DTC術前血清學檢測評估

推薦1：所有考慮行手術治療的甲狀腺腫瘤患者，術前均應檢測甲狀腺功能且包括血清TSH水平（推薦等級：A）

需采取手術治療的甲狀腺腫瘤患者均應檢測甲狀腺功能包括血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平。評估甲狀腺功能有助于幫助外科及麻醉醫生判斷患者行手術治療的安全性，術前甲狀腺功能的檢測應該作為常規檢查。對于甲狀腺功能不合格的患者，應酌情進行內科治療，將甲狀腺功能調整至可手術的范圍內。有研究顯示［1］，甲狀腺腫瘤患者如TSH水平低于正常，其結節為惡性的比例低于TSH水平正常或升高者。因此，TSH水平在一定程度上對于惡性腫瘤的評估有參考意義，建議常規檢測。

推薦2：Tg不推薦用于甲狀腺腫瘤良惡性的診斷鑒別（推薦等級：E）

Tg是甲狀腺產生的特異性蛋白，由甲狀腺濾泡上皮細胞分泌。多種甲狀腺疾病均可引起血清Tg水平升高，包括DTC、甲狀腺腫、甲狀腺炎癥或損傷、甲狀腺功能亢進等，目前檢測試劑無法區分“正常組織源性”和“腫瘤源性”的Tg，因此血清Tg不能鑒別甲狀腺腫瘤的良惡性［2-4］。關于術前血清Tg檢測對甲狀腺癌診斷及預后影響的價值有待更多研究。

推薦3：Tg與TgAb可作為甲狀腺癌術前常規檢測，且建議兩者同時檢測作為初始臨床狀態及血清學指標基線的評估（推薦等級：A）

術前血清Tg高水平可預測其在術后監測中具有更好的敏感度，術前Tg和TgAb基線值檢測，理論上能夠評價Tg和TgAb在術后評估中的可靠性。Trim?boli等［5］針對甲狀腺結節血清Tg水平進行大樣本分析，認為術前血清Tg水平可以作為甲狀腺癌初始臨床狀態評估的指標，應作為術前常規檢測。專家組建議同時檢測Tg與TgAb作為初始臨床狀態及血清學指標基線評估。

1.2 DTC術前淋巴結細針穿刺洗脫液中標志物檢測

推薦4：DTC術前頸部檢查發現可疑轉移淋巴結，FNA洗脫液中Tg值測定可作為輔助方法選擇性用于轉移性淋巴結的判定（推薦等級：B）

DTC常見頸部淋巴結轉移，超聲影像、CT是評估頸部淋巴結轉移的常用方法，但仍有其局限性。部分影像檢查不明確的可疑轉移淋巴結，可使用超聲引導下細針穿刺（fine needle aspiration，FNA）病理學診斷和（或）洗脫液Tg值測定輔助診斷［6-7］。如淋巴結細胞學評估證據不足或細胞學診斷與影像學表現不一致時，洗脫液Tg具有一定的檢測價值。研究顯示FNA聯合洗脫液Tg檢測的敏感度、特異性及準確率分別為87.0%、100%和92.2%［8-10］。因此使用細針穿刺洗脫液中Tg值測定可作為輔助手段用于淋巴結轉移灶的確定。但Tg洗脫液檢測也可能會出現少數假陽性，尤其是在甲狀腺仍存在的情況下檢測中央區淋巴結［11-12］。

生理鹽水中不含Tg且臨床最常用，因此建議采用生理鹽水進行穿刺針沖洗形成洗脫液。研究顯示，在血清分離管（促凝管）和肝素抗凝管中FNA-Tg水平較普通血清管中有明顯的下降，因此在采集FNA穿刺洗脫液時，推薦使用普通血清管。淋巴結FNA-Tg檢測試劑與血清Tg檢測試劑要求一致，同時使用靈敏度高的試劑，以保證檢測到洗脫液中很少量的Tg。

1.3 DTC術后評估、隨訪中血清學檢測

推薦5：DTC全甲狀腺切除術后應常規檢測Tg與TgAb，且選擇同一廠商的Tg和TgAb檢測試劑，建議連續檢測用于持續評估術后復發風險及治療反應（推薦等級：A）

血清Tg在全甲狀腺切除后（特別在放射性碘清甲治療后）可成為分化型甲狀腺癌的腫瘤標志物，其水平高低與患者體內DTC瘤負荷存在正相關，可作為評估腫瘤復發轉移的臨床標志物。但血清學Tg檢測受到體內TgAb水平的影響，不同臨床研究人群和檢測方法顯示可有25%～30%的DTC患者首診時發現TgAb陽性［13］。為實現精準評估，在檢測患者血清Tg的同時應常規檢測TgAb。首次檢測時間一般應在術后或清甲后3～4周，專家組建議連續檢測Tg與TgAb，通過其變化趨勢評估腫瘤術后復發風險及治療反應。

DTC治療反應分類包括：1）良好反應：無疾病相關證據，包括無臨床、生化指標，或結構相關證據；2）生化不完全反應：血清Tg或TgAb持續性升高，而缺乏局部病灶存在的證據；3）結構不完全反應：持續性或新發的局部/遠處轉移灶；4）不確定反應：非特異性生化或結構異常，無法確認良惡性病變。患者可有穩定的或降低的TgAb值，而無確定病灶存在的相關證據。

DTC的復發風險和疾病相關死亡率會在疾病臨床病程和治療反應的作用下隨時改變，因此初始的復發風險分層不能始終不變，而應在隨訪過程中持續修正［14］。全甲狀腺切除術后動態危險分層匯總總結見表3，4［15］。

推薦6：DTC行腺葉切除術后，非刺激下Tg與TgAb檢測可作為治療反應評估基線值，Tg水平持續增高則需進一步檢查明確是否存在復發轉移（推薦等級：B）

DTC行腺葉切除術后，精確評估治療反應的血清Tg水平截斷值尚無明確定義。但根據目前可獲得的數據，術后1個月行非刺激下血清Tg檢測，可作為Tg長期隨訪及動態風險評估的基線值［16-17］。非刺激下血清Tg水平持續增高的患者，多存在臨床可見的病灶，建議進一步行影像學檢查以明確病灶［18］；穩定或下降的非刺激下血清Tg值是“無病狀態”很好的預測指標，其預測準確率可達到80%以上［19］。DTC腺葉切除術后動態危險分層匯總總結見表5［15］。

表3 DTC患者全甲狀腺切除和清甲后的動態風險分層［15］

表4 DTC患者僅行全甲狀腺切除后的動態風險分層［15］

表5 DTC患者僅行甲狀腺腺葉切除術后的動態風險分層［15］

隨著Tg檢測試劑的迭代更新［20］，高敏Tg（功能靈敏度＜0.1 ng/mL）檢測靈敏度、低濃度范圍敏感度和精密度獲得了很大的提升。高敏Tg或使“TSH刺激后的Tg水平”不再常規用于DTC全切術后“良好反應”的評估。TSH抑制治療下Tg水平檢測，即足以有效監測術后疾病緩解狀態［16］。

推薦7：術后持續監測血清Tg與TgAb，對動態風險分層進行持續評估，指導DTC隨訪方案及治療決策的調整（推薦等級：A）

DTC全甲狀腺切除術后，多數患者術后1個月Tg濃度達到最低點［20-21］。作為術后早期評價指標及重要的預測因子，血清Tg和TgAb值可用于指導臨床治療方案選擇。主要指導方案如下：

1）良好反應：應降低隨訪強度和頻率，放寬TSH抑制治療目標（正常下限～2.0 mU/L）。全甲狀腺切除術后：低危患者：術后刺激或抑制Tg＜1 ng/mL，預后可靠。中危患者：術后Tg＜1 ng/mL，預后可靠，但不排除微轉移灶存在。低危和中危患者全甲狀腺切除術后未行碘治療，非刺激下術后Tg＜1 ng/mL，提示治療良好反應，復發風險＜1%［22］。

2）生化不完全反應：若Tg值穩定或逐漸降低，大多可在持續TSH抑制治療（0.1 mU/L～正常下限）的前提下繼續觀察，不推薦立即行探查/預防性手術或碘治療，若Tg或TgAb不斷升高，則與復發風險密切相關，應考慮增加隨訪頻率，進行其他檢查或給予可能的其他治療。全甲狀腺切除術后，當抑制或刺激下Tg處于5～10 ng/mL［23-26］，提示治療后碘掃描發現并確認局部或遠處轉移灶的概率增高。術后Tg＞10 ng/mL很可能需要其他評估以及治療。但必須引起注意的是，一旦腫瘤發生去分化或失分化（dedifferentiated），Tg也可很低或檢測不到。

3）結構不完全反應：全甲狀腺切除術后Tg＞10～30 ng/mL，影像學檢查顯示疾病持續存在或復發，多發生在初始清甲治療失敗，局部或遠處轉移的患者。結構不完全反應可導致死亡率增加［27-28］，因此建議多學科聯合診治。

4）不確定反應：TSH抑制治療目標略放寬（正常下限～1.0 mU/L），可通過影像檢查、血清Tg/TgAb檢查的檢測結果重新進行治療反應分類評估。影像學及血清Tg/TgAb的初始檢查周期為1～2次/年，如病情穩定可適當延長檢測周期。

推薦8：TgAb陽性的DTC患者，通過檢測血清Tg及TgAb水平的變化趨勢，來持續評估DTC患者術后的疾病狀態（推薦等級：C）

免疫學檢測TgAb陽性常指血清TgAb值大于人群正常參考范圍的上限。但針對DTC術后患者，有學者認為選擇TgAb檢測下限作為TgAb干擾的陽性截斷值更為合適［29-30］。術前TgAb陽性的DTC患者在隨訪過程中必須進行TgAb水平監測。TgAb作為替代指標，其趨勢比數值更為重要。血清TgAb水平持續下降提示該患者疾病緩解。與此相反，血清TgAb水平持續上升應懷疑可能疾病復發。血清TgAb水平持續不變被視為無法確定。DTC全甲狀腺切除術后TgAb陽性患者的隨訪建議見圖1［30］。

圖1 抗甲狀腺抗體陽性的分化型甲狀腺癌患者的治療和隨訪流程圖

2 甲狀腺髓樣癌（MTC）

2.1 MTC術前血清學檢測評估

推薦9：懷疑甲狀腺惡性腫瘤的患者，術前應常規檢測血清Ctn對MTC進行鑒別篩查，Ctn升高或考慮MTC的患者應同時檢測CEA（推薦等級：B）

一系列前瞻性非隨機研究已經對Ctn的使用價值進行了評估，證明常規血清Ctn篩查可以發現早期的C細胞增生和MTC，從而提高MTC的檢出率及總體生存率［31-35］。美國ATA對于篩查持中立態度［28］，但仍然認可Ctn篩查在部分亞組患者中有重要價值。本共識建議對于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤，術前常規行Ctn檢測。

專家組同時建議如臨床考慮MTC，血清Ctn和CEA基礎值應同時檢測。值得注意的是，少部分MTC的患者血清Ctn值可在正常范圍內，且有部分晚期MTC患者可表現為血清CEA明顯升高而Ctn相對降低，有學者認為部分低分化的MTC也可表現出血清Ctn和CEA水平正常或同時降低的現象［36］。因此，臨床醫生對于MTC的判定評估在參考血清Ctn和CEA的同時，還應充分考慮臨床及病理結果分析。

推薦10：升高的血清Ctn值可反映患者體內MTC瘤負荷水平，作為指導MTC臨床評估的有力依據（推薦等級：A）

MTC惡性程度較高，淋巴結轉移及遠處轉移更為常見，MTC原發和轉移灶的瘤負荷共同決定血清Ctn的水平，常呈正相關。臨床醫師可通過血清Ctn水平高低對MTC進行臨床評估。有研究表明，當血清Ctn值＞20 pg/mL時，淋巴結轉移風險增加，血清Ctn值＞500 pg/mL時，遠處轉移的可能性增加［37］。術前血清Ctn值＜10 pg/mL的患者行完整的淋巴結清掃可達到“生化治愈”，其術后10年生存率為97.7%［38］。

推薦11：確診MTC的患者多應行全甲狀腺切除，并參考影像學及血清Ctn值對頸部淋巴結轉移和清掃范圍進行初步判斷（推薦等級：B）

MTC淋巴結轉移率高，約70%～90%，其淋巴結轉移行為與原發腫瘤灶的大小和位置相關［39-40］。初期甲狀腺切除時需要進行必要的淋巴結清除，可依據MTC原發灶的位置和大小、血清Ctn值的結果，對頸部淋巴結轉移概率進行綜合評估。影像技術是評估淋巴結是否存在轉移的常規手段，術前血清Ctn值也能有效輔助判斷淋巴結轉移范圍。研究顯示［41-42］，當血清Ctn值分別＞50、200、500 pg/mL時，一般代表可疑淋巴結轉移至同側中央區和同側側頸區、對側中央區、對側側頸區以及上縱隔區。

推薦12：對于HMTC家系突變基因攜帶者，從嬰幼兒即可定期進行血清Ctn監測，有利于早期發現病情變化并根據患者情況酌情考慮是否行手術治療（推薦等級：B）

目前，國內外指南均對遺傳性甲狀腺髓樣癌（he?reditary MTC，HMTC）家系突變基因攜帶者推薦行預防性全甲狀腺切除術［43］。受觀念所限，國內患者家屬多不接受預防性手術，但臨床醫生應充分告知病情之嚴重，并采取密切影像學監視以及隨訪Ctn變化。原則上，對于年齡＞5周歲的無癥狀的多發性內分泌腺瘤2A型和家族性MTC患者，以及1周歲以上的無癥狀的多發性內分泌腺瘤2B型患者，若血清基礎Ctn值＞40 pg/mL，需采取徹底的手術治療。對血清Ctn＜30 pg/mL，攜有RET突變基因的青少年HMTC患者，宜采取預防性甲狀腺切除術。對血清Ctn高于界值（10 pg/mL）者宜密切隨訪，也可考慮進行預防性甲狀腺切除術［44-45］。

2.2 MTC術中血清學檢測

推薦13：對于MTC患者，不建議在術中進行血清Ctn及CEA的檢測來判斷手術切除的徹底性（推薦等級：F）

Ctn與甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）共同參與體內鈣的調節，維持鈣代謝的穩定。Ctn半衰期＞1 h，主要在腎臟降解和排出。但其前體血清降鈣素原在人體內的半衰期約為20～24 h，穩定性好，可持續形成降鈣素。對于術前Ctn高的患者，術中切除腫瘤后其Ctn水平不能即刻反映手術切除的徹底性。同樣，血清中的CEA主要通過Kupffer細胞和肝細胞進行清除，其半衰期為1～7 d，但依賴肝臟功能，在膽汁淤積及肝細胞疾病時，血清CEA半衰期延長。因此，不建議術中切除腫瘤后常規檢測血清Ctn及CEA水平。

2.3 血清學輔助MTC術后管理

推薦14：Ctn及CEA可作為MTC術后管理、預后預測的重要監測指標（推薦等級：A）

MTC患者術后可應用血清Ctn檢測來評估手術療效，術后血清Ctn的正常化通常提示轉歸較好。有研究顯示甲狀腺組織完全切除后，血清Ctn值甚至應該低于檢測下限［46］。考慮到Ctn半衰期及代謝等因素，一般建議術后Ctn最低值檢測的最佳時間為術后3個月［47］。但考慮到不同患者的瘤負荷不同，可將術后血清Ctn和CEA檢測的時間分為1周、1個月、3個月和半年，如低于檢測下限或在正常參考范圍內，則采取定期術后復查，初始復查周期為半年，如病情穩定則逐漸延長至1次/年。

一項MTC術后長期觀察隨訪的研究發現［48］，術后血清Ctn值＜10 pg/mL，其3年和5年的生存率分別為94%和90%；而術后血清Ctn值＞10 pg/mL，則分別降至78%和61%。行全甲狀腺切除術后，如患者術后基礎血清Ctn值異常，即便血清Ctn值＜150 pg/mL，也存在淋巴結或病灶的殘留或者復發風險。因此專家組建議MTC術后血清Ctn升高（但Ctn值＜150 pg/mL），應至少輔以頸部超聲影像檢查，如檢查結果陰性則每半年監測Ctn、CEA及頸部超聲影像。如術后血清Ctn值＞150 pg/mL，建議進行頸部超聲影像、胸腹部CT/MRI及全身骨檢查，必要時行PET/CT檢查以便早期發現病灶。

3 展望

1）甲狀腺癌實驗室診斷新方法，新標志物的持續探尋：希望有更多的分子標志物用于甲狀腺癌的診斷、預后評估以及治療靶點確認。

2）非全甲狀腺切除患者如何用Tg進行治療反應評估：對于未行全甲狀腺切除的患者，其血清Tg水平受影響較大，不能完全依靠血清Tg進行治療反應評估，希望有新的標志物或新的方法能用于非全切患者的隨訪。

3）MTC靶向藥物治療中，血清Ctn在療效判斷中的價值探尋：部分藥物治療后，MTC患者血清Ctn水平大幅降低，但其下降幅度與腫瘤大小變化及消退無明顯的相關性，應用血清Ctn作為藥物療效判斷的可靠指標有待進一步研究。

4）甲狀腺癌血清標志物最佳臨床截斷值的探尋，以獲得最優的臨床特異性和敏感度：隨著檢測方法學不斷進步，試劑的準確性隨之不斷提升，今后需要更多研究獲得最優的檢測截斷值應用于臨床，從而提高對腫瘤狀態評估、腫瘤復發的預測價值。

參加共識撰寫的專家

編寫組組長：

高 明 天津醫科大學腫瘤醫院

副組長：

葛明華 浙江省腫瘤醫院

嵇慶海 復旦大學附屬腫瘤醫院

程若川 昆明醫科大學附屬第一醫院

陸漢魁 上海交通大學附屬第六人民醫院

關海霞 中國醫科大學附屬第一醫院

編寫組成員：（按姓名首字母順序排列）

崔 巍 高 力 高再榮 郭 林 郭朱明

黃 韜 黃曉明 林巖松 劉勤江 倪 鑫

秦建武 任 麗 單忠艷 孫 輝 王旭東

徐震綱 于 洋 張 彬 趙代偉 鄭向前

鄭 穎 朱精強

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